Yoğun Bakımda Edinilmiş Karaciğer Hasarı-1

Bu yazıda Lescot ve ark. tarafından Kasım 2012’de Anesthesiology dergisinde yayınlanan makaleden bahsedilmektedir. Yazının ilk kısmında yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) içinde karaciğeri değerlendirmek için kullanılan testler, ikinci kısmında ise hastalıklar tartışılmaktadır.

Karaciğer protein sentezi, toksin ve ilaç metabolizması ve bağışıklığın modülasyonunda önmeli rol oynamaktadır. Kritik hastalarda hipoksik, toksik ve inflamatuar hasarlar hepatik salgılama, sentez ve/veya temizleme fonksiyonları bozarak koagulopati, artmış enfeksiyon riski, hipoglisemi veya akut böbrek yetmezliğine neden olabilirler. İleri olgularda hepatik ensefalopati gözlenebilir. Standart laboratuar testlerinde kritik hastalarda hepatik hasar veya disfonksiyonu tanımak zor olabilir. Dahası karaciğer hasarının sonuçlarını tanımlamak için kullanılan kriterlerin büyük değişkenlik göstermesi klinisyenlerin biokimyasal sonuçları zor yorumlamasına neden olabilir. Sıklıkla hepatik hasarı ölçmek için hepatik enzimlerin (Aspartat aminotransferaz [AST], alanin aminotransferaz[ALT], alkalen fosfataz[ALP] veya gama-glutamil transferaz [GGT]) seviyesi kullanılmaktadır. Hepatik disfonksiyon sonucu bilirubin veya INR değerinde de değişlikler gözlenebilmektedir. Bu değerler kritik hastalarının %61’inde ilk YBÜ girişinde anormal sonuçlar vermektedir ve kısa dönem mortalitesi ile ilişkileri gösterilmiştir.

Hepatotoksite hepatik hasar veya disfonksiyonun bir ilaç veya diğer bir enfeksiyöz olmayan ajan tarafından oluşturulmasını ifade eder. Akut karaciğer hasarı ise hepatik sentez fonksiyonlarında hayatı tehdit edecek bir bozulma ve ensefalopatiyi anlatmak için kullanılmaktadır.

Akut Karaciğer Hasarı:                  

Hepatosellüler hasar:

Hepatositlerde geri dönüşlü olabilen veya hücre ölümü ile sonlanan hasar hepatosellüler hasar olarak tanımlanmaktadır. Bu -amino grubu regülasyonunda görevli intrasellüler enzimlerin (AST, ALT) serumda artışı ile karakterizedir. AST ve ALT karaciğerdeki sinüzoidal hücrelerde temizlenir ve serum konsantrasyonları hepatosit döngüsünü ve klirensini yansıtır. Karaciğer hasarı esnasında hepatosellüler geçirgenlik artar ve AST ve ALT intrasellüler ortamdan plazmaya çıkarlar. Serumdaki yükselmenin süresi hasar nedeninin ağırlığına ve enzimin yarı ömrüne bağlıdır; bu süre AST için 17 saat, ALT için 50 saat olarak gözlenmektedir. Zaman seyrine bakıldığında serum aminotransferazlarındaki hızlı yükselmeyi daha yavaş bir azalma takip eder. YBÜ şartlarında en sık hepatosellüler hasar nedenleri hipoksi, konjesyon, septik şok ve ilaçlardır.

Ancak bahsedildiği gibi serum aminotransferaz yükselmesini kritik hastada yorumlamak güç olabilir. AST karaciğere özgü değildir, iskelet kasları, kalp, akciğer, beyin, böbrek, pankreas, eritrosit ve lökositlerden de salınabilir. Buna karşılık ALT temel olarak karaciğerde bulunur ve normal düzeyleri çoğu zaman bir hepatik hastalığın dışlanmasını sağlar. Bunun önemli bir istisnası alkolik karaciğer hastalığıdır, bu hastalıkta ALT serum konsantrasyonları düşüktür.  Bunun nedeni alkolik karaciğer hastalığında piridoksal-5-fosfat eksikliği nedeniyle ALT sentezlenememesidir. Sonuç olarak serum aminotransferazlarının karaciğer hasarını tespit etme yeteneği düşüktür ve daha önemlisi hepatik fonksiyon minimal artmış karaciğer enzimleriyle bozulmuş olabilir.

Kolestetatik hasar:

Kolestaz duodenumda azalmış veya ortadan kalkmış safraya neden olacak şekilde değişmiş safra oluşumu, salgısı ve atılımı olarak tanımlanmaktadır. Buna bağlı olarak safra ile atılımı gerçekleşen maddelerin  (safra asitleri, konjuge bilirubin) birikimi ve ALP, GGT gibi kolestatik enzimlerde artış gözlenir. ALP kolestezın çok duyarlı bir göstergesidir. ALP hepatosit ve kolanjiositlerde yerleşmiştir ve intra- yada ekstrahepatik biliyer obstrüksiyonla artar. Bunun nedeni safra asit konsantrasyonunun artmasının ALP sentezini indüklemesidir. Kolestatik hasarın ikterik şeklinde (kolestatik sarılık), serum konjuge bilirubin seviyeside artar.

Hepatik Disfonksiyon:

Bilirubin:

Bilirubinin plazma konsantrasyonu bilirubin oluşumuna (temel olarak eritrosit  döngüsüne dayanır), albumine bağlı plazma taşımasına, alım, konjugasyon ve atılıma bağlıdır. Bu nedenle hiperbilirubinemi artmış üretim (hemoliz), hepatik disfonksiyon (azalmış klirens), veya posthepatik oklüzyon (azalmış sekresyon veya kolestaz) sonucu gerçekleşebilir. Bilirubin hepatositlerde glükronik asitle konjuge edilerek suda erirliğini arttırır ve bu şekilde safraya hızlı taşınması gerçekleştirilir. Bundan dolayı artmış serum konjuge bilirubini enzimatik fonksiyonun salim olduğunu fakat KC’de atım problemi olduğunu gösterir. YBÜ’de hiperbilirubineminin temel nedenleri hipoksiye bağlı hepatosit hasarı (iskemik kolestaz), sepsise bağlı kolestaz, ilaca bağlı karaciğer hasarı ve parenteral nütrisyondur. Yakın zamanlı çalışmalar da hiperbilirubineminin  YBÜ yatışlarının %11-32’sine eşlik ettiği ve YBÜ enfeksiyon ve prognozu ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Travma hastalarında da kolestatik hasar gözlenebilir ve risk artan yaş, travmanın ağırlığı, şok insidansı ve kann transfüzyonuyla artmaktadır. Bu nüfusta hepatik disfonksiyon artmış hastane mortalitesiyle beraberdir. Serum bilirubini karaciğer fonksiyonunu gösteren en iyi testlerden biridir çünkü hemoliz nispeten daha nadirdir ve biliyer yol obstrüksiyonuna kolay tanı konulabilir. Bu da serum bilirubin düzeylerinin neden pek çok organ disfonksiyon skorlama sistemine  (örneğin SOFA) dahil edildiğini açıklamaktadır. Yanlız, ne yazık ki bilirubin karaciğer hasarı için geç bir göstergedir ve serum aminotransferazları yükselmeye başladığında bile düşük kalabilir.

Serum albümini:

Karaciğer protein sentezi için major organlardan biridir. Sadece karaciğer tarafından sentezlenen albumin ve koagulasyon faktörleri gibi proteinlerin serum düzeylerinin ölçümü karaciğerin sentez fonksiyonları hakkında fikir verebilir. Albumin sentezlenen ve en yüksek oranda dolaşımda bulunan proteinlerden biridir ve sadece hepatositlerce salgılanır. Günlük olarak erişkin karaciğerinde 12 ila 25 g albumin sentezlenir ve bu hepatik protein sentezinin %50’sini oluşturur.  Serum albumin konsantrasyonu intravasküler boşlukta sentez ve ortadan kalkma dengesine bağlıdır ki buda albümin yapımı, yıkımı ve albüminin intra ve ekstravasküler alanda dağılımı ile ilgilidir. Bu nedenle YBÜ hastalarındaki düşük albumin karaciğer fonksiyon bozukluğundan çok  kan kayıplarını, albumin kaybına bağlı değişmiş vasküler permeabiliteyi, malnütrisyon veya hemodilusyonu gösterebilir. Dahası albumin akut faz cevabının bir parçasıdır ve konsantrasyonları major stresin başlaması ile birlikte hızla düşmektedir. Tüm bu nedenlerden dolayı YBÜ hastalarında serum albumini hepatik fonksiyonu belirleyen spesifik bir test değildir.

INR:

INR faktör II, V, VII, X ve fibrinojen dahil olmak üzere intrensek koagülasyon yolağının aktivitesini göstermektedir. Bu faktörlerin yarı ömrü kısa olduğu için değişmiş hepatik sentez ve üretimde azalma INR’de hızlı bir artışa neden olur. INR, uluslararası tromboplastin referansı geliştirilerek oral antikoagülan tedavisinin izlenmesi için protrombin zamanını kullanmak üzere geliştirilmiştir. INR, total bilürübin ve kreatinin ile beraber özellikle karaciğer nakli için sirotik hastaların öncelik sıralamasına yardımcı olan son evre karaciğer hastalığı skoru (Model for End-stage Liver Disease, MELD skoru) hesaplamak için kullanılan parametrelerden biridir. Ancak substrat eksikliği (K vit eksikliği veya ilaç kullanımı), aşırı sıvı veya yapay kollloid kullanımı ile plazma faktörlerinin dilüsyonu, dissemine intravasküler koagülasyonda veya aşırı kanamada olduğu gibi faktörlerin artmış harcanması (tüketici koagülopati) INR’yi uzatabilir. Bu nedenle INR hepatik disfonksiyon için spesifik bir test değildir ve değerlendirilirken plazma faktör V konsantrasyonları veya yakın zamanda taze donmuş plazma verilmesi dikkate alınmalıdır.

Eliminasyon fonksiyonu:

Karaciğerin fonksiyonel kapasitesini değerlendirmek amacıyla dinamik testler oluşturulmuştur. 1960’larda bile indosiyanin yeşil boyasının  (ICGPDR) kanda ortadan kalkma hızının belirlenmesi hepatik metabolik hızı değerlendirmek için kullanılmaktadır. Yakın zamanda geliştirilen non-invazif puls-dansitometrik bir metod ise transkütanöz olarak yatak başında indosiyanin yeşili klirensini gösterebilmektedir.  Her ne kadar ICG-PDR hepatik kan akımındaki değişimleri hepatik metabolik veya atılım fonksiyonlarından ayırt edemese de, bu non-invazif ölçümün APACHE II veya SAPS gibi karmaşık skorlama sistemlerine benzer şekilde prognoz  ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Dahası septik şokta, verildikten 120 saat sonra indosiyanin yeşili eliminasyonun artmaması veya ICG-PDR’nin %5’in altında kalması kötü prognostik belirtidir ve diğer geleneksel karaciğer testlerinden (AST, ALT, bilirubin) daha hassastır. Hepatik ven kateterizasyonu splankik iskemi hakkında bilgilendirici hepatik ven oksijenasyonunun ölçümünü sağlayabilen özel bir tekniktir ancak sadece bazı merkezlerde gerçekleştirilmektedir. Bu nedenle non-invazif ICG-PDR ölçümü YBÜ hastalarında yatak başında hepatik fonksiyonun değerlendirilmesi için önemli olabilir.

Her ne kadar rutin laboratuar biyokimyasal testleri hepatotoksiteyi değerlendirebilse de, karaciğer hasarının genişliği hakkında bilgi vermeyebilirler. Bu nedenle yeni metotların geliştirilmesi gerekmektedir. Karaciğer sertliğini geçici elastografi ile Fibroscan kullanarak ölçen bir alet (Echosens, Paris)  yakın dönemde kronik karaciğer hastalarında hepatik fibroz derecesini tayin etmek geliştirilmiştir. Bu alet YBÜ hastalarında da sirotik olmayan hastalarda bile karaciğer disfonksiyonunu ölçme konusunda umut verici sonuçlar almaktadır.