Hiperkapnik Asidoz

Hiperkapnik asidoz (HKA), önce akciğer rezeksiyonları sonucu ortaya çıkan respiratuar problemlerin şiddetini belirtmek üzere “tolere edilebilir hiperkapni” tanımı ile literatüre girmişti. ALI ve ARDS çalışmalarında elde edilen verilerden sonra HKA artık “terapötik hiperkapni” kavramına dönüşmüş durumda. Anesthesiology’de çıkan bir editöryel makale konuya farklı boyutları ile değinmekte.

 

HKA’un pek çok etkisi ortaya konuldu. Bunların bir bölümü pozitif bir bölümü ise negatif etkiler. HKA’un doku hasarını azaltıcı etkilerinin yanı sıra doku oksijenasyonunu arttırıcı etkisi de klinik olarak gösterilmiş durumda. Bunu kalp debisini arttırma ve vazodilatasyonu indükleme yoluyla sağlamakta. Buna karşılık akut hiperkapninin bakteriyal infeksiyona bağlı akciğer hasarını kötüleştirdiği ve lipopolisakkaritlere bağlı akciğer hasarına da katkıda bulunduğu düşünülmekte. Gene akut hiperkapni kas fonksiyonunu da bozmakta, diyafragma kontraktilitesini azaltmakta . Bu istenmeyen etkiler hiperkapninin derecesi ve süresi ile doğru orantılı olarak ortaya çıkmakta.

 

Akut akciğer hasarı (acute lung injury, ALI)  ve akut respiratuar distres sendromu (ARDS) verilen büyük uğraşlara rağmen hala yüksek mortaliteye sahip klinik tablolar. Klinik çalışmalar “koruyucu ventilasyon stratejileri” uygulanan hastalarda sonucun daha olumlu olduğunu gösterdi. Koruyucu ventilasyon stratejilerinde amaç düşük tidal volüm ile ventilasyonu sağlayarak akciğerin gerilimini ve bunun yarattığı hasarı azaltmak olarak özetlenebilir. Bu stratejide bir yan etki olarak ortaya çıkan ve genellikle rahat tolere edilen hiperkapninin akciğerde oluşan hasarın modülasyonunda payı olmadığı, sekonder pasif bir fenomen olduğu düşünülmekteydi. Oysa çalışmalar indüklenen hiperkapnik asidozun (HKA) akciğer hasarında direkt koruyucu etkisi olabileceğine dair kanıtlar ortaya koydu. HKA’un koruyucu etkisi kısmen, hücresel immün fonksiyonlarda baskılanma, serbest radikal oluşumu ve oksidanlara bağlı doku hasarının azalması gibi antiinflamatuar etkilere  bağlı gibi görünmekte. Hatta hasarda anahtar rol oynayan tümör nekrotizan faktör-alfa (TNF-alfa), interlökin-1 (IL-1) ve IL-8 düzeyleri de HKA’a bağlı olarak azalmakta. Dolayısı ile ılımlı HKA’un, kritik hastalarda terapötik etkili olduğu açık.

Konu ile ilgili pek çok çalışma yapılmakta. Bunlardan birisinde E. coli pnömonisi oluşturulan sıçanlarda FiCO2=0.05 verilerek oluşturulan HKA’un, pnömoni sonrası artan peak hava yolu basınçlarını ve statik akciğer kompliyansını düşürdüğü gösterildi. Aynı çalışmada hayvanlara antibiyotik de verildiğinde HKA’un pnömoniye bağlı histolojik hasarın boyutunu belirgin şekilde azalttığı saptandı.

Nötrofiller enfeksiyona cevapta önemli bir komponent. HKA’nın endoktoksine bağlı akciğer hasarında nötrofil infiltrasyonunu ve nötrofillerin kemotaktik ve bakterisidal  etkilerini baskıladığı saptanmıştı. Dolayısı ile HKA’un akciğer hasarını azaltıcı etkisinin nötrofil inhibisyonuna da bağlı olduğu düşünülmüştü. Ancak yakın tarihli bir çalışma HKA’un akciğer hasarını nötrofillerden bağımsız olarak azalttığını da gösterdi. Bu çalışmalarda dikkate alınması gereken nokta HKA’un hasar başladıktan sonra uygulanması.

 

Çalışmaların düşündürdükleri:

Şu ana dek elde edilmiş sonuçlara göre HKA’u geleceğin terapötik ajanı olarak düşünürsek, bunu ALI hastalarında uygulamalı mıyız? Bu adıma geçmeden cevaplanması gereken birkaç soru var:

 

* HKA’u ılımlı bir hipoventilasyon ile mi oluşturalım, yoksa bazı çalışmalarda olduğu gibi CO2’yi inspiryum havasına ekleyerek mi sağlayalım? Bir hayvan çalışmasından elde edilen sonuçlara göre protektif ventilasyon stratejisi uygulandıktan sonra tidal volümü veya solunum frekansını HKA sağlamak için daha fazla azaltmak anlamsız; terapötik hiperkapninin antiinflamatuar etkilerini elde etmek için inspiratuar CO2’den yararlanmak daha iyi bir yol olabilir denmekte. Çünkü hipoventilasyon stratejisi nedeniyle az ventile olan alanların CO2’den yararlanması daha az olmakta; buna karşılık daha iyi bir ventilasyon sırasında CO2 inspire ettirildiğinde, CO2 akciğerde daha homojen dağılım gösterebilmekte.

 

* İkinci soru ise HKA’un protektif etkilerinin hiperkapniye mi yoksa asidoza mı bağlı olduğu. Protektif etki kısmen ksantin oksidaz inhibisyonuna bağlı gibi görünmekte ve asidoz tamponlandığında ortadan kalkmakta. Peki metabolik asidozun doku hasarı açısından benzeri etkileri var mı?

 

* Bir diğer soru HKA’un süresinin ne  kadar olması gerektiği. Sınırlı süre HKA iyi olmakla beraber, sürenin uzaması ters etkiler gösterebilir. Nitekim 2 günlük HKA’un bakteriyal kökenli akciğer hasarını bakteriyal yükü arttırarak kötüleştirdiği gösterildi.

 

Toparlayacak olursak eldeki verilere göre,  sınırlı süre için orta dereceli hiperkapni belirgin yan etkilere yol açmadan ALI’nin şiddetini azaltabilmekte. Ancak ortaya çıkan soruların cevaplanması için daha fazla çalışmaya gerek olduğu kesin.

Lokal Anestezik Toksisitesinde Lipit Resüsitasyonu

Doku afinitesi yüksek lipofilik lokal anesteziklere bağlı toksisite rejyonal anestezide önemli bir sorun. Özellikle kardiyovasküler toksisiteye bağlı kardiyak arrest inatçı resüsitasyonu gerektiren bir komplikasyon. Kardiyotoksisite potensi en yüksek olan bupivakaine bağlı arrest vakalarının resüsitasyona çok zor cevap verdiği bildirilmekte.

Resüsitasyona refrakter kalan vakalarda etkili tedavi yöntemi olarak kardiyopulmoner bypass  gösterilmekteyken, son yıllarda bu tür vakalarda resüsitasyonun parçası olarak intravenöz (iv) lipit solüsyonları kullanılmaya başlandı. Bildirilen sonuçlar başarılı. Aşağıda, geçtiğimiz yıl içinde çeşitli dergilerde bu konuda yayınlanmış yazılardan bir seçki bulacaksınız:

 

Toksisitede lipit solüsyonlarının rolü

Bupivakaine bağlı asistolide iv lipit kullanımına dair ilk çalışmalar 90’lı yılların sonunda hayvanlarda yapıldı. İzleyen yıllarda insanlarda iv lipit solüsyonu bupivakain  ve ropivakaine bağlı kardiyak arrestte resüsitasyonun parçası olarak kullanıldı ve resüsitasyona başlangıçta cevap alınamayan hastalarda lipit sonrası başarılı resüsitasyon sonuçları bildirildi.

Geçtiğimiz yıl literatürde ilk kez, lokal anestezik sonrası gelişen kardiyovasküler kollapsta (arrest değil) iv lipit kullanımı bildirdi: Brakiyal pleksus bloğu için 1:200,000 adrenalinli lokal anestezik (30 mL %1.5 mepivakaine+ 3 mL %8.4 sodyum bikarbonat ile birlikte 10 mL %0.5 bupivakain) uygulanmış bir hastada enjeksiyondan 5 dak sonra apne, bilinç kaybı ve takiben nabızsız elektriksel aktivite gelişiyor. 10 dak süren ciddi bir resüsitasyon ve 11 kez defibrilasyondan sonra hemodinamik stabilizasyon sağlanamayınca, hastaya santral kateterden 30 dak içinde 250 mL %20 lipit solüsyonu infüze ediliyor. Bir süre sonra resüsitasyona cevap alınmaya başlanıyor, spontan solunum geri dönüyor. Yoğun bakıma alınan hastada yapılan bloğun etkin olduğu gözleniyor; pulmoner emboli veya infarktüs geçirdiğine dair bulgu saptanamıyor ve olayın lokal anestezik toksisitesine bağlı olduğu düşünülüyor.

 

Nasıl uygulayalım?

Bildirilen vakalarda kullanılan lipit solüsyonları farklı (Liposyn III, Medialipid, Intralipid) olmasına rağmen elde edilen başarının benzer olması, önemli olanın belli miktarda lipit solüsyonunun iv yolla verilmesi olduğunu düşündürüyor. İnfüzyon hızı ve yükleme dozunda da vakadan vakaya farklılıklar var. Örneğin çocukta görülen bir kardiyak toksisitede  3 mL/kg gibi yüksek bir yükleme dozu ile resüsitasyondan hızlı sonuç alındığı bildirilirken, biraz önce aktardığım yaşlı hastada yükleme dozu yapılmaksızın yavaş infüzyon uygulanarak resüsitasyona daha yavaş ama sonuçta başarılı bir sonuç alınmış.

 

Litz ve ark.’nın bildirdiği bir vaka oldukça öğretici: 91 yaşında bir hastaya brakiyal pleksus bloğu (infraklavikular %1 mepivakain 30 mL + aksillar %1 prilokain 10 mL) uygulamasını takiben bir süre sonra şuur kaybı ve bigemine supraventriküler ekstrasistoller gelişmiş. Lokal anestezik toksisitesi düşünülerek hastaya 1 mL/kg %20 Intralipid  enjekte edilmiş ve 3 dakika sonra doz tekrarlanmış (total 100 mL). Takiben 14 mL/dak hızla Intralipid infüzyonuna başlanmış (0.25 mL/kg/dak). İlk lipit enjeksiyonunu takiben hastanın şuuru açılmasına rağmen ekstrasistolleri devam ettiği için lipit infüzyonu total 200 mL’e ulaşılana dek devam edilmiş. Toksik belirtiler hızla gerilemiş ve hastanın ameliyatı brakiyal pleksus bloğu ile tamamlanmış.

Bunun dışında, 100 mL %20 Intralipid enjeksiyonunu takiben 0.5 mL/kg/dak infüzyon da uygulama rejimi olarak önerilmekte.

Uygulamalar ve dozlarla ilgili çeşitli bilgilere http://www.lipidrescue.org/ adresinden ulaşılabilir.

 

Ne zaman uygulayalım ?

Lokal anestezik toksisitesinin hangi evresinde lipit uygulayalım sorusunun cevabı henüz belirsiz. Standart resüsitasyona cevap alınmadığı görülene dek bekleyelim mi? Lipit infüzyonunun kendine ait riskleri  olduğu elbette dikkate alınmalı. Ancak, elimizde yeterli veri olmamakla birlikte asistoli olana dek beklemek de mantıksız görünmekte. Toksisite belirtileri ortaya çıktığında erken dönemde lipit uygulamasının sonuçları başarılı. Erken uygulama lokal anestezik toksik sendromunun daha ciddi boyutlara ulaşmasını engellemekte. Kısacası araştırmacılar yeni veriler toplanana dek toksisite belirtileri ortaya çıkarken lipit resüsitasyonuna başlanmasını önermekteler.

 

Lipitlerin etki mekanizması

Litz’in bildirdiği vakada hastadan lipit uygulaması öncesinde ve infüzyonu takiben 20. ve 40. dakikada alınan kanda lokal anestezik düzeylerine bakılmış. Lipit öncesi mepivakain ve prilokain düzeylerinin toksik doz olarak bildirilen düzeylerin altında kaldığı, lipit infüzyonu sonrasında da hızla düştüğü saptanmış. Buradan elde edilen iki ilginç bilgi var: Birincisi toksik dozun altında kalan kan düzeylerine rağmen lokal anesteziklerin santral sinir sistemi ve kardiyak toksisiteye neden olabilmeleri. Bu durum lokal anesteziklerin kombine uygulandıklarında etkilerinin olduğu kadar toksisitelerinin de additif olduğu yönündeki bilgilerle uyumlu. İkinci önemli nokta ise lokal anestezik kan düzeylerinin lipit uygulaması sonrasında, daha önce bildirilen yarılanma ömürlerine oranla daha hızlı düşmesi. Bu da “lipid resüsitasyonu”nun etki mekanizması için öne sürülen  “lipid sink” hipotezini desteklemekte.

 

“Lipid sink”  hipotezine göre lipemik plazma kompartımanındaki lipofilik lokal anestezikler dokuya geçememekte. Mekanizma tam aydınlatılmamış olmakla birlikte lipit lokal anesteziğin metabolizmasını, dağılımını arttırıyor,  hatta reseptörlerden plazmaya doğru yönlendiriyor olabilir denmekte.  İnfüze edilen lipitin doku bariyerleri hızla geçip örneğin bupivakain toksisitesini çabucak ortadan kaldırması düşündürücü aslında. Bupivakain mitokondri iç membranında yağ asidi transportunun potent inhibitörü. Verilen lipit, kalp kasının birincil enerji kaynağının oksidasyonundaki bu engellemeyi azaltarak etki gösteriyor olabilir. Nitekim bupivakain toksisitesinde glukoz-insülin tedavisinin yararlı etkisi, metabolik inhibisyonun kardiyak depresyondaki kritik rolünü desteklemekte.

 

Rejyonel + genel anestezi kombinasyonu ve toksisite

Lokal anestezikler sadece rejyonel anestezide değil, kimi zaman genel anestezi ile kombine edilen rejyonel anestezide de uygulanıyor. Peki genel anestezi lokal anesteziklere bağlı toksisiteyi nasıl etkiliyor? Copeland SE ve arkadaşları  halotan anestezisi alan veya uyanık koyunlarda iv bupivakain (100 mg), levobupivakain (125 mg), ropivakain (150 mg), lidokain (350 mg), mepivakain (350 mg), prilokain (350 mg) ve kontrol için serum fizyolojik verip santral sinir sistemi ve kardiyovasküler toksisite açısından araştırmışlar. Anestezi almayan uyanık koyunlarda belirgin santral sinir sistemi toksisite belirtileri ortaya çıkarken, genel anestezi alanlarda bu belirtiler izlenmemiş. Gene uyanık koyunlarda fatal kardiyovasküler belirtilere bağlı olarak hayvanların bir bölümünde ölüm görülmüş. Genel anestezi alan hayvanlarda lokal anesteziklere bağlı kardiyovasküler depresyon daha belirgin olarak izlenmiş; uyanık koyunlara göre lokal anestezik kan konsantrasyonları neredeyse iki katına ulaşmasına rağmen hiçbir ölüm olmamış. Lokal anestezik kan konsantrasyonunun genel anestezi altında daha yüksek olmasının nedeni ilacın vücuttaki distribüsyonunun ve klerensinin azalmasına bağlı. Kalp ve beyinin net ilaç alımı (drug uptake) anestezi altında çok daha fazla ve her iki organdan ilacın atılımının yavaş olmasını yansıtıyor. Yazarlar genel anestezinin lokal anesteziklerin ciddi toksisitesine, aritmiye ve hatta ölüme karşı koruyucu etki sağladığını belirtmişler.

 

Sonuç olarak lokal anestezik toksisitesinde resüsitasyonun önemli bir parçası lipit tedavisi. Bu nedenle ameliyathane, yoğun bakım ve acil serviste resüsitasyon malzemelerinin yanında lipit infüzyonu için kullanılacak preparatların da bulundurulması gerekmekte.

Eritrosit Transfüzyonunun Kanser Nüksündeki Rolü

Kan ve kan ürünü transfüzyonunun pek çok komplikasyona neden olabildiği ve hastalarda morbidite ve mortaliteyi arttırdığı bilinmektedir. Hemolitik ve non-hemolitik transfüzyon reaksiyonlarının yanı sıra, çeşitli çalışmalarda allojenik eritrosit transfüzyonunun kalp cerrahisi, travma, yanık, karaciğer transplantasyonu, yoğun bakım, akut koroner sendromu hastalarında mortaliteyi arttıran bağımsız faktör olduğu gösterilmiştir. Eritrosit, trombosit ve taze donmuş plazma (TDP) transfüzyonu gerek postoperatif gerekse nosokomial infeksiyon insidansını da arttırmaktadır. Gene transfüzyona bağlı akut akciğer hasarı (TRALI) insidansının tanı ile ilgili problemler nedeniyle olasılıkla bildirilenden yüksek olduğu söylenmektedir.
Son yıllarda tümör cerrahisi vakalarında kan ürünü kullanımına bağlı tümör nüksü insidansının arttığı da gösterilmiştir. Tümör nüksü ile ilgili çalışmalarda allojenik lökositler sorumlu tutulduğundan tümör hastalarına lökositten arındırılmış (lökosit filtreleri, gamma irradyasyon) kan transfüzyonu önerilmektedir. Çünkü transfüze edilen kandaki lökositlerin (özellikle T lenfositler ve “natural killer” hücreler )hastadaki hücresel immün cevabı baskıladığı yönünde bulgular bildirilmiştir.
Anesthesiology’nin son sayısında Atzil ve arkadaşlarının çok kapsamlı iyi kurgulanmış bir hayvan çalışması ve bağıntılı olarak bir editör yazısı konu ile ilgili görüşleri değiştirecek nitelikte bilgiler taşımakta. Atzil’in çalışması otolog ve allojenik eritrositlerin tümör gelişimi üzerine etkili olduğu ortaya koyması açısından çok önemli. Üstelik çalışma bu etkinin lökositler veya supernatanda bulunan erimiş diğer faktörlere değil, direkt olarak eritrositlere bağlı olduğunu gösterdi. Daha da ilginç olanı ister otolog, isterse allojen olsun, eritrositlerin tümör büyümesi üzerine gösterdiği etkinin şiddetinin depolanma süresi ile orantılı olarak artması.
Transfüzyon ile kanser nüksü arasındaki ilişkinin nedeni halen ortaya konabilmiş değil. Atzil’in çalışması da bu konuya ışık tutmamakta ancak hücresel immünitenin, özellikle T hücreleri ile “natural killer” hücrelerinin rezidüel tümörü ve mikrometaztazları kontrol etmelerindeki rolünü tartışmakta. Transfüze edilen eritrositlerin organizmadaki immünositlerinin hedefi haline geldiği hipotezinden yola çıkarak, depolanma süresine bağlı olarak bozulan eritrositlerin, immünositlerin dolaşımdaki tümör hücreleri ile etkileşip onları elimine etmesini engelleyebileceği bildirilmekte.
Buna ek olarak eritrosit transfüzyonuna bağlı kanser nüksünde non-immün mekanizmalar da rol oynayabilir. Akut veya kronik hipoksi kan transfüzyonunun nedeni (tümör anemisi) veya sonucu (eritrositlerin kalitesi) olabilir ve tümör biyolojisinde değişikliğe neden olabilir. Transfüzyon hipoksiye bağlı değişik sinyallerin (anjiogenez, hücre invazyonu, hücre metabolizması ve hücre sürvisi için “transcription factor hypoxia-inducible factor 1”) ortaya çıkmasına neden olabilir denmekte. Nitekim bir hayvan çalışmasında beklemiş eritrositlerle kan değişimi sonrasında, taze eritrosit kullanılan hayvanlara oranla mikrovasküler akımın azaldığı, fonksiyonel kapiller dansitenin ve doku oksijeninin ciddi şekilde düştüğü gösterilmiş durumda. Dolayısı ile uzun süre depolanmış eritrositler tümör dokusunda da hipoksi yaratabilir ve hipoksik sinyalizasyona bağlı tümörün büyümesine neden olabilir. Hipoksik ortamda tümör gelişimin hızlanması ilginç bir süreç; hipoksik sinyalizasyon dışında hipoksinin apoptoza rezistans ve DNA tamirinde azalmaya neden olduğu da gösterilmiş. Bu yolla mutagenez hızlanıp ve kromatin biyolojisi değişebiliyor. Prostat, serviks, meme, iskelet-kas ve baş-boyun bölgelerinin solid tümörlerdeki hipoksik dokuların tedaviye cevapsız ve kötü prognozlu olması buna kanıt olarak gösteriliyor. Tabii bu çalışmaların çoğunun hayvan deneyleri olduğunu dikkate alınmalı. Öne sürülen hipotezi desteklemek ve tedaviye yönelik girişimlerde kullanmak için başka çalışmalara gerek olduğu kesin.
Eritrosit transfüzyonunun dezavantajları ve maliyeti (gerek kan ürününe ait maliyet, gerekse komplikasyonların tedavisinin maliyeti) dikkate alındığında gerçekten transfüzyon gerekiyor mu, tehlikeleri en aza indirme olanağı var mı soruları ön plana çıkıyor. Allojenik eritrosit kullanımının yararları preterm infantlarda ve masif kanaması olan cerrahi veya travma hastalarında kanıtlanmış durumda.
Preoperatif dönemde aneminin düzeltilmesi (demir, eritropoietin), intraoperatif eritrosit kaybının azaltılması (cerrahi teknik, normotermi, özel cerrahilerde düşük venöz basınç, kaybedilen kanın retransfüzyonu, antifibrinolitik kullanımı, kanser cerrahisinde F XIII eksikliğinin önlenmesi), Hb değerinde transfüzyon eşiği açısından minimalist davranılması kan transfüzyonunu azaltıcı önlemler olarak sayılabilir.
Sonuç olarak kan ve kan ürünü transfüzyonu yaparken yarar-zarar oranı açısından durumu iyice değerlendirmek, işin legal ve etik yönlerini dikkate almak gerektiği unutulmamalı.