Kan Transfüzyonlarının Nonenfeksiyöz Riskleri – 2

Transfüzyonlardaki Nonenfeksiyöz Komplikasyonların Azaltılması İçin Kullanılan Yeni Stratejiler

Bu amaç için öne sürülen çeşitli müdahaleler yoğun ilgi görmüşler ve ayrıntılı olarak araştırılmışlardır. Bu yazıda geliştirilmiş stratejilerden üçü incelenmektedir. Unutulmamalıdır ki transfüzyona bağlı morbiditeyi önlemenin en etkin yolu kanıtlara bağlı bir biçimde kan ürünleri kullanmaktır.

 

Üniversal lökoreduksiyon

Bir ünite eritrosit veya trombositteki lökositleri ayırarak standart bir saflığa getirme sürecine üniversal lökosit denir. Geleneksel olarak, bu işlem ‘buffy coat’ tabakasının (kanın lökosit ve trombosit içeren kısmı) santrifugasyon veya saklama öncesi ya da sonrası filtrasyon safhalarında uzaklaştırılması ile gerçekleştirilir. Lökoreduksiyonların kan transfüzyonlarındaki şu 3 komplikasyonu önlemede faydalı olduğu kabul edilmektedir: febril nonhemolitik transfüzyon reaksiyonlar, hüman lökosit antijen aloimünasyonların sebep olduğu trombosit refrakterliği ve sitomegalovirus transmisyonu. Bu riskleri taşıyan hastalarda işlemin etkinliği ve uygun maliyetli olduğu gösterilmiştir.

TRIM’in azaltılması, kanser seyrine etkisi, ve enfeksiyona etkisi gibi öngörülen diğer faydaları ise tartışma konusu olmaya devam etmektedir. 90’lı yılların sonlarında lökosit bağımlı TRIM vakaları ve lökoreduksiyonun Creutzfeld-Jakob hastalığının bulaşmasını azalttığı tezinin ortaya atılması, üniversal lökoreduksiyonun uygunluğu hakkında uluslararası tartışmalara sebep oldu. Bu metodun taraftarları, üniversal lökoreduksiyonun transfüze lökositlerle ilgili görülen ve görülmeyen komplikasyonları önlemede gerekli bir önlem olduğunu savunup metodun aynı zamanda uzun vadede tasarruflara da yol açacağını savundular. Karşı çıkanlar ise, üniversal lökoreduksiyonda belirgin bir klinik risk olmasa da, kanıtların etraflıca incelenmesi sonucu geleneksel tarif edilenlere ilave bir faydanın görülmediğini ve herhangi bir tasarrufun da olmadığını iddia ettiler. Aralarında İngiltere, Avusturya, Almanya, Portekiz,İsviçre ve İrlanda’nın da bulunduğu çoğu Avrupa ülkesi üniversal lökoreduksiyonu 90’lı yılların sonlarında uygulamaya başladı.  

ABD’de eritrosit süspansiyonlarının yarısını sağlayan Amerikan Kızıl Haçı, 2000 yılında üniversal lökoreduksiyon metodunu kabul etti. Ancak  FDA henüz bu metodu zorunlu hale getirmemiştir. Depolama öncesi ve sonrası elde edilen yeni veriler de metodun kullanımını destekler niteliktedir. Kanada menşeli çalışmalarda da üniversal lökoreduksiyona geçişde mortalite, tranfüzyon sonrası ateş ve antibiyotik kullanımında iyileşmeler gözlendi. Ancak, lökoreduksiyon öncesi grupdaki ağır akciğer hastalığı, lökoreduksiyon sonrası grupdaki aspirin, beta bloker ve anjiyotensin çevirici enzim (ACE) inhibitör kullanımı sayıları, raporlanan azalmış mortalite sayılarını doğruluğunu şüpheli yapmaktadır. Ayrıca, antibiyotik kullanımının azalmasının mutlaka ateş insidansının azalmasına bağlı olduğu da söylenemez. Üniversal lökoreduksiyon ve enfeksiyon arasındaki bağlantıyı destekleyen veya bağlantı olmadığını söyleyen çok sayıda retrospektif çalışma yayınlanmıştır. Bu arada, Blumberg, üniversal lökoreduksiyon kullanımı ile kateter enfeksiyonunda % 35’lik bir azalma gözlemiştir. Yazar, başka çalışmalarında üniversal lökoreduksiyon ile TRALI ve TACO azalmaları ile ilgili bağlantılar bulmuşsa da, diğer çalışmacılar bu metod kullanımına bağlı mortalite veya enfeksiyon orantılarında farklılıklar tespit etmemişlerdir.  Aynı yazarlar, üniversal lökoreduksiyona geçişi takiben TRALI ve TACO insidansında azalmayı kanıtlayan bir çalışmalarını kısa süre önce yayımlamışlardır. Buna karşılık, Englehart ve arkadaşları, 495 travma hastası üzerine yapılan retrospektif bir çalışmada lökoreduksiyon yapılmış ve yapılmamış transfüzyon işlemlerini karşılaştırmışlardır. Diğer çalışmanın aksine, yoğun bakım, hastahanede kalma, ventilatör sürelerinde, ARDS, çoklu organ disfonksiyon skorlarında, mortalitede veya enfeksiyon oranlarında bir değişikliğe rastlanmamıştır. 2004 yılında, 2100 kardiyak ve ortopedik cerrahi hasta üzerinde üniversal lökoreduksiyonun etkilerini inceleyen çok merkezli bir çalışmada mortalite ve enfeksiyon oranlarında bir farklılık görülmemiştir.

1998den itibaren, lökoreduksiyon ile postoperatif enfeksiyon, hastahanede kalma veya mekanik ventilasyon süreleri ve mortalite bağlantıları üzerinde çok sayıda randomize kontrollü çalışma yayınlanmıştır. Bunlardan sadece birinde üniversal lökoreduksiyonun faydası gösterilmektedir. Bilgin, saklama öncesi lökoreduksiyon edilmiş kanın ‘buffy coat’ azaltılmış kanla karşılaştırıldığı randomize çalışmada, kardiyak valf ameliyatı geçiren hastalarda lökoreduksiyon metodunda enfeksiyon azalması müşahade etmiştir. Metaanalizler çelişkili sonuçlar ortaya koymuştur; ancak uygulama farkları, hasta seçimi gibi faktörlerin çalışmalar arasında değişiklikler gösterdiği dikkate alınmalıdır. Kısacası konuyla ilgili fikir birliğine varılamamıştır.

Eğer üniversal lökoreduksiyon, transfüzyon bağlantılı immünomodülatuvar etkileri yok ediyorsa, klinik etkileri küçük olabilir ve 6000’in üzerinde hastayı içeren randomize klinik çalışmalara rağmen fark ortaya konamayabilir. Artık Avrupa’nın çoğu ülkesinde ve ABD’de de üniversal lökoreduksiyon standart hale geldiğinden, bu tartışmanın kesin sonucu hiç bir zaman alınamayabilir. 

TRALI’yi önlemek için sadece erkek plazmasının kullanılması

Emniyetli kan temininin bir parçası da, potansiyal donörlerin alıcılarda enfeksiyöz veya nonenfeksiyöz riskleri arttırabilecek çeşitli faktörler açısından taranmasıdır. Aşırı uçlardaki yaşlar, düşük hemoglobin, riskli bir geçmiş veya belirli ilaçların kullanımı gibi faktörler donörü geçici veya sürekli olarak devre dışı bırakabilir. Kadınların, hamilelikle ortaya çıkan aloimunizasyon dolayısı ile yüksek riskli verici olalarına dair epidemiyolojik verilerin artması üzerine, TRALI vakalarının azaltılmasına yönelik cinsiyete bağlı bir verici sınırlaması stratejisi geliştirilmiştir.  

TRALI vakalarının çoğunun multipar kadın vericilerle ilgili olduğu öncü vaka serilerinde gösterilmiştir; hatta çoklu reaksiyonların tek bir vericiye bağlı olduğunu, bunun da genelde multipar bir kadın olduğunu gösterilmiştir. Aloantijen maruziyetlerinin artmış olduğu popülasyonlardakilerin, örn. mültipar kadınların ve önceden transfüzyon almış olanların, yüksek riskli vericiler  olarak sınıflandırılmaları sonucuna ulaşılmıştır. İngiltere’de 1996-2002 yılları arasında alıcının antijenlerini tanıyan antilökosit antikor ihtiva eden vericilerin hepsinin kadın olduğunu raporlamıştır.

TRALI reaksiyonlarının aloimünize bireylere daha çok tesir ediyor olması, TRALI vakalarının önemli bir bölümünün verici kaynaklı aloantikorların transfüzyonundan kaynaklandığı teorisini ortaya çıkarmıştır. Gerçekten de verici kaynaklı antikor içeren “yüksek plazma bileşenleri” olan taze donmuş plazma ve trombositler 6 kat artmış TRALI riski ile ilintilidir. Kadınlardan alınan üç veya daha fazla “yüksek plazma bileşeni” ile transfüze edilen yoğun bakım hastaları ile erkeklerden alınan aynı sayıda birimle transfüze edilenler kıyaslanmış, sadece kadın plazması kullanan hastalarda oksijenasyonun daha kötü olduğu, ventilatörden ayrı gün sayısının azaldığı, hastahane içi mortalite eğiliminin arttığı bildirilmiştir. Bir başka çalışma rüptüre aort anevrizması tamiri sırasında sedece erkek plazması kullanılan hastalarda akut akciğer hasarı ve postoperatif hipoksinin azaldığı gözlenmiştir.    

Ancak klinik kanıtlı TRALI oranı 1:5000 transfüzyon olduğundan kadın plazması kullanımı ile ilgili randomize kontrollü çalışma yapılması yapmak güç olmuştur.  Ancak, transfüzyonların akciğer fonksiyonu üzerindeki küçük etkilerinin aslında önemli olabileceğine dair veriler ortaya çıkmıştır.

2001 yılında yapılan çift kör, randomize bir çalışmada , 100 yoğun bakım hastasının multipar kadınlardan alınan plazma ile yapılan transfüzyonlarda tansiyon artışı olmadan FlO2/PaO2 değerlerinin düştüğü saptanmıştır. Buna karşılık da, Duke-CARE grubundan Welsby ve arkadaşları, kısa süre önce yayınladıkları geriye dönük bir vaka kontrol çalışmasında 390 eşleştirilmiş çiftin aortokoroner bypass ameliyatı sırasında sadece erkek veya sadece kadın plazma almalarını değerlendirdiler. Bulguları, sadece kadın plazması verilen hastalarda önemli oranda daha az yan etki (pulmoner disfonksiyon, hastanede kalım süresi, ölüm) olmasıydı.   

İngiltere’de 2003 yılında yüksek plazma bileşenlerinin sadece erkek vericilerden alınmasını öngören bir politika ortaya koydu; bunun neticesi ülkede 2005 yılında erkek plazması kullanım oranı % 90’a erişti. Bu dönüşümün neticeleri iyi bir şekilde belgelenmiştir. Bu süre içerisinde bildirilen yan etki oranları artmakla beraber, olasılıklı TRALI vakaları azalmıştır. Plazma veya trombosit transfüzyonuna bağlı vaka sayısında bir azalma olmakla birlikte, eritrosit transfüzyonuyla ile ilgili vaka sayısı nispeten sabit kalmıştır.

ABD’de yapılan pilot bir uygulama ile erkek plazması kullanımı sonrası verilere göre TRALI vakaları yıllar içinde azalmış ve eritrosit transfüzyonu sonrası görülen TRALI insidansına gerilemiştir.

Sadece erkek plazma kullanma neticesinde, flebotominin 24 saat sonrasında (FP24) donan plazma kullanımı , 8 saat sonrasında (taze donan plazma) donan plazmaya oranla bir artış gösterdi. Sadece erkek verici plazmasının kullanımının başlaması ile beraber flebotomiden 24 saat sonra dondurulmuş plazma kullanımı, 8 saat için de dondurulmuş taze dondurulmuş plazma kullanımına oranla artmıştır.  

Erkek plazması kullanımına ait olan veriler hala irdelenme safhasında olmakla beraber, ikna edicidirler ve sadece erkek plazması kullanımının artacağı muhtemeldir. 

Eritrosit Yaşı ile İlgili Değişiklikler

Kan bankası camiası için eritrosit saklama uygulamalarının klinik etkileri çok büyük önem arzeder. Eskiden eritrosit süspansiyonunun başarılı bir şekilde işlenmeleri ve saklanmaları için klinik olmayan bir standart kullanılırdı; eritrositler sağlıklı bir hastaya transfüze edilirler  ve 24 saat sonra dolaşımda kalan miktar yüzde olarak ölçülür. Hücrelerin % 75’inin geri kazanılması yeterli kabul edilirdi.

Metodolojide yapılan iyileştirmelerle eritrosit birimlerinin azami saklama süresi 42 güne ulaşmıştır. Ancak eritrositlerde yaşlandıkça, değişiklikler meydana gelmektedir; örn. potasyum sızıntısı, 2,3-difosfogliserat kaybı, membran kaybı, toksik lipidlerin salınması ve hipoksik vazodilasyonun kaybına sebep olan S-nitrozohemoglobinin hızla azalması.

Yakın zamanda , eritrosit depolanmasının klinik sonuçlarına odaklanıldı. Koch ve arkadaşlarının 6002 kalp cerrahisi vakasının transfüzyonlarını retrospektif değerlendirildiği bir çalışmada 14 günden fazla beklemişle ve daha az beklemiş eritrosit süspansiyonlarının kullanımları karşılaştırıldı; 14 günden daha az beklemiş eritrosit alanlarda hastahane içi mortalite, entübasyon süresi, böbrek yetmezliği ve sepsis oranının azaldığı gözlendi. Daha etkileyici olarak, bu grubun diğer gruba nazaran 1 yıllık ölüm oranında % 3,6’ lık mutlak bir risk azalması gözlendi.

Eritrosit saklama süresi ile klinik sonuçlar arasındaki bağlantı çok sayıdaki retrospektif çalışmada da gösterilmişti. 897 kalp cerrahisi vakasında yapılan retrospektif analize göre transfüze edilen en eski eritrosit biriminin saklama süresindeki her 1 günlük artışda, pnömoni riski %6 oranında artmaktaydı. Diğer 2 ardışık çalışmanın ilkinde koroner bypass olan 416 hastanın verilerini retrospektif inceleyen yazarlar transfüze edilen kanın ortalama saklanma süresindeki her 1 günlük artış için  postoperatif pnömoni riskinde %1’lik bir artma olduğunu belirttiler. Ancak, bunu izleyen retrospektif çalışmada postoperatif kardiyak cerrahi hastalarında eritrosit yaşı ile kalma süresi, yoğun bakım günleri veya mekanik ventilasyon süresi arasında bir ilişki bulunamadı.  

Bir başka retrospektif çalışmada yoğun bakıma ağır sepsis nedeniyle alınan ve transfüzyon yapılan 31 hasta incelendi. Ölen ve hayatta kalanların hastaların, yaş, cinsiyet, yoğun bakımda kalış süreleri, sepsis süresi, şok insidansı, APACHE skorları ve transfüze edilen eritrosin ünitesi sayısı benzerlik gösteriyordu. Ancak hayatta kalanlarda kullanılmış eritrosit ünitelerinin ortalama saklama süresi 17 iken bu süre ölen hastalarda 25 gün idi. Travma sonrası çoklu organ yetmezliği olan 23 adet hasta ile çoklu organ yetmezliği olmamış 40 hastanın geriye dönük incelemesini içeren bir çalışma yaşlı eritrositlerin transfüzyonunun organ yetmezliği gelişiminde bağımsız faktör olduğu sonucunu ortaya koymuştur.     

Koch raporu geniş ilgi uyandırırken, kan bankası uygulamaları ve transfüzyon politikaları üzerine çeşitli incelemeler ve kritikler yayınlandı. Çalışmada kıyaslanan iki grubun ABO tipleri, lökoreduksiyon uygulaması, mitral regurgitasyon, NYHA skoru, vücut yüzey alanı vs vs gibi pek çok farklarının olduğu, hastaların yaşlı ve bypass hastası olmaları  nedeniyle genelleme yapılamayacağı, çalışmanın etik sorunları olduğu tartışıldı. Eritrosit saklama sürelerinin klinik sonuçlarına dair çoğu çalışma kardiyak cerrahi hastaları üzerinde yapıldığına göre, bu hastalara başka cerrahi prosedürlere giren hastalara göre daha taze eritrosit transfüzyonları mı yapılmalıydı.

Ayrıca, taze kanı kullanmak bir avantaj devamlılığı sağlıyorsa, en taze kanı kim alacaktı?Koch çalışmasının sonuçları üzerindeki şüpheyi arttıran bir konu da bu bulguların tersini veren çalışmalardır. Yap ve ark çalışmalarında eritrosit yaşının bir kardiyak cerrahi popülasyonundaki etkisini retrospektif olarak inceledi; 670 hastada eritrosit yaşı ile ventilasyon saatleri, yoğun bakımda kalış, böbrek yetmezliği ve mortalite arasında bir bağlantı bulunamadı. Van de Watering ve arkadaşları da  2732 tekrarlayan kardiyak cerrahi hastasında, eritrosit yaşının hayatta kalma veya yoğun bakımda kalma süresi için bağımsız bir risk faktörü olmadığını gösterdi. 740 danimarkalı hastanın geçirdiği tedavi amaçlı kolon kanseri reseksiyon ameliyatında, Myers ve ark. 21 günden az saklamış eritrosit transfüzyonunun kanserin tekrarı için bağımsız bir risk faktörü olduğınu gösterdi.Eritrosit yaşının daha kötü sonuçlar doğuracağına ilişkin kanıtlar karışık sonuçlar vermektedir ve ilgili çalışmalarda değişik sonuçlar ve değişik hasta popülasyonları söz konusudur. Varnakas ve Carven ile Lean-Noval ve ark. Artan eritrosit yaşının pnömoni riskini arttırdığına dair kuvvetli kanıt sunmakta, ancak bu bulgu Koch raporunda istatistiksel olarak manalı bulunmamaktadır.   

Halen eldeki verilerin eritrosit saklama sürelerinin değiştirilmesi için yeterli olmadığı bildirilmiştir. Yaşlanmış eritrositlerin kullanımından kaynaklanabilecek riskleri araştıran prospektif randomize çalışmalar henüz devam etmektedir. Risk kanıtlanırsa kan bankası politikalarında büyük değişiklikler gerekli hale gelecektir. 

FDA’nın halen eritrosit saklama süresi olarak uyguladığı 42 gün sınırı, kan temini yönetimi için geniş esneklik sağlamakta, bölgesel eksikliklere ve tabii afetlere karşı vardiyalı stoklamaya imkan vermektedir. Aynı zamanda haftalık veya aylık üretim varyasyonlarının da fazla etkili olması önlenmektedir. Kan saklama süresinin kısalması gerekliliği ortaya konursa, işin ekonomik boyutu bir yana var olan stoklarda imha nedeniyle ciddi azalma olacaktır. 

 

Kanıta Dayalı Transfüzyon Tıbbına Doğru

Bu tartışmaların hepsinde ortak olan konu, bilinçli kararlar için kanıtların yeterli olmadığıdır. Üniversal lökoreduksiyon ve sadece erkek plazması kullanımı konularında kesin kanıtlar olmadan, standart uygulamalarda değişikliğe gidilmiştir. ABD’deki FDA uygulaması, kesin kanıt olmaması durumunda yasal zorunluluk yerine kılavuzların çıkarılması ve uygulamalarda çeşitliliğe izin verilmesidir.

İyileştirilmiş hemovijilans alt yapısı ve büyük ölçekli randomize kontrollü çalışmalar kan bankacılığı ve transfüzyon uygulamalarını muhtemelen daha iyi seviyelere getirecektir. Birleşik Kırallığın  Transfüzyonun Ciddi Tehlikeleri programı bu konuda öncülüğü yapıp 1996ya kadar olan yan etkileri detaylı bir veri tabanında toplamıştır. Altı senelik bir geçmişi olan Avrupa Hemovijilans Ağı’nda (The European Hemovigilance Network) 25 üye ülke bulunmaktadır. Önemli konulardan birisi istenmeyen olaylar ve reaksiyonlar için üniversal bir raporlama sisteminin eksikliğidir. 2009’da üye ülkelerin katılımı ile yapılan bir toplantıda hemovijilans raporlaması için ortak bir form taslağı sunulmuştur. ABD’de ise ulusal bir sağlık bakım sisteminin olmayışı, hastane ve kan bankalarında kullanılan birbirinden değişik

raporlama sistemleri böyle bir ağın geliştirilmesini yavaşlatmaktadır; ancak 2009 yılında orada da benzeri bir veri toplama ve raporlama sistemi başlatmıştır.

Eritrosit transfüzyonları için liberal veya konservatif eşik değerlerinin etkisi üzerinde yapılmış olan önemli çalışmalar, kanıt bazlı eritrosit uygulamasınının geniş çaplı kabulunu teşvik etmekle beraber hala yüksek oranlarda gereksiz taze donmuş plazma ve trombosit transfüzyonları devam etmektedir. Zira yeterli olmayan kanıtlardan dolayı iyi bir kılavuz oluşturulamamaktadır. Transfüzyon   algoritmalarının geliştirilmesi ile uygulamalar düzelecektir, ancak bunu yapabilmek için bütün sistemin katılacağı bir gayret gerekir ve uygulama yeterli kanıtlar olmadan sağlanamaz. Sonuç olarak, transfüzyon komplikasyonlarını azaltmak için kanıta dayalı uygulamalar ile gereksiz transfüzyonların ortadan kaldırılması en etkili yol olacaktır.

 

Selim Seyhan’ın katkılarıyla hazırlanmıştır.

Kan Transfüzyonlarının Nonenfeksiyöz Riskleri

“En güvenli transfüzyon hiç yapılmayan transfüzyondur!”

Güncel Anestezi’de kan ürünü kullanımı ve komplikasyonlarına ilişkin yazılara daha önce yer vermiştik. Kan ve kan ürünü kullanımı konusunda kanıta dayalı tıp uygulamaları sayesinde transfüzyon tıbbında pek çok olumlu gelişme olmakla beraber, ciddi problemler hala sürmektedir. Bu nedenle gene transfüzyonla ilgili bir konuya değineceğiz. Anesthesiology Eylül 2011 sayısında kan transfüzyonlarına bağlı nonenfeksiyöz risklere ve bunları azaltmak için uygulanabileceklere dikkat çeken geniş bir derleme yayınladı. Bu derlemeden geniş bir bölümü sunacağız:

Her yıl volonter donörlerden milyonlarca ünite kan ve kan ürünü alınmaktadır. Bunların çoğu tekrar kan veren kişilerdir; kan alma işlemi genellikle devlete bağlı kan bankalarında gerçekleşmektedir. Kan ürünleri için milyonlarca lira harcanmaktadır. Son yıllarda görülen edinsel immün yetersizlik sendromu epidemisi ve Creutzfeldt-Jakob salgını transfüzyon tıbbında reforma yol açmış ve transfüzyona bağlı enfeksiyöz komplikasyonlar azalmıştır. Transfüzyonla bulaşma riski Amerikan Kızılhaç verilerine göre HIV için 1:2.135.000, hepatit C için 1:1.935.000, hepatit B için 1:205.000 olarak verilmektedir. Buna karşılık bakteri kontaminasyonu olmuş kan transfüzyonuna bağlı sepsis, transfüzyonun enfeksiyöz kökenli mortalite ve morbiditesinde başı çekmektedir. Bakteriyal kontaminasyon sıklığı trombositlerde ortalama 1:25.000, eritrositlerde 1:250.000 ünitedir. FDA verilerine göre transfüzyona bağlı mortalitenin %12’si sepsise bağlı ortaya çıkmaktadır. İmmün globulin veya nükleik asit nötralizasyonu ile patojen sayısının azaltılması transfüzyona bağlı sepsisi azaltabilir; ancak yüksek maliyet ve işlenmiş ünitelerin etkinliği ile ilgili şüpheler nedeniyle ABD’de uygulanması ertelenmiştir.

Transfüzyonla bulaşma oranları düştükçe dikkatler insidans ve morbiditeleri artan nonenfeksiyöz komplikasyonlara yoğunlaşmaya başlamıştır. Uygunsuz kan ürünü transfüzyonuna bağlı hemolitik transfüzyon reaksiyonları ve transfüzyon ilişkili akut akciğer hasarı (transfusion-related acute lung injury,TRALI) morbidite ve mortalitenin en önemli nedenlerini oluşturmaktadır.

Kanıta Dayalı Uygulamalar

Transfüzyon sonrası sürvinin artışını gösteren randomize kontrollü serilerin olmamasına rağmen, kan transfüzyonu halen pek çok klinik durumda uygulanması kabul gören bir tedavidir. “Transfüzyon yapmalı mıyız?” sorgulaması yerine çalışmalar éNe zaman transfüzyon yapmalıyız?” sorusuna cevap aramaktadır. Bir takım çalışmalar kan ürünlerinin ölüm riskini arttırdığını göstermektedir.

Eritrosit transfüzyonu için primer endikasyon hemorajik şoka bağlı hemodinamik instabilitedir. Ancak toplam tüketilen eritrositlerin %20’sinden azı bu amaçla kullanılmakta, çoğu hemodinamik stabil kritik hastalarda aneminin tedavisi için verilmektedir. Kritik hastalarda konservatif ve liberal transfüzyon eşiğinin çoğu vakada eşdeğer olduğu, daha az kritik vakalarda ise konservatif kalmanın yararlı olabileceği gösterilmiştir. Aktif iskemik kardiyovasküler hastalık veya sepsiste liberal transfüzyon eşiği kabul edilebilir, ancak transfüzyon hematokrit yerine mikst venöz oksijen satürasyonuna göre titre edilmelidir.

“The American Association of Blood Blanks” plazma transfüzyonu ile ilgili bir panel düzenlemiştir. Buradan yapılan öneriye göre plasma transfüzyonu masif transfüzyonda (>10 Ü/gün olarak tanımlanmaktadır) uygulanmalıdır. Plasma:eritrosit oranı>1:3 travma hastalarında mortaliteyi azaltmaktadır; ancak optimal oran kesinleşmemiştir. Rutin cerrahide masif transfüzyon yapılmadığı sürece plazma kullanımı endike değildir. Plazma genellikle varfarin antikoagülasyonunu geriye döndürmek için kullanılmakla beraber bu kullanımı destekleyici kanıtlar kısıtlıdır. Plazma kullanımı aktif intrakranyal kanamada önerilmektedir; ancak hayatı tehdit eden örneğin gastrointestinal kanama gibi durumlarda bu geri döndürmenin yararı bilinmemektedir. Koagülopatinin, ağır aneminin veya aktif kanamanın olmadığı durumlarda yapılan transfüzyon mortaliteyi arttırdığından endike değildir.

Trombosit transfüzyonunun tipik endikasyonu kanama profilaksisi veya tedavisindir. Trombositopeniklerde veya disfonksiyonal trombositi olan hastalarda profilaktik kullanım yaygın olmakla beraber, uygun eşik değerler belirlenmeye gerek duyulmaktadır. Cerrahi girişimler öncesi trombosit transfüzyonu eşiği olarak kullanılan değerler ampiriktir. Kanama riski ve sonuçları hesaba katılmalıdır; risk nöroşirurji ve göz cerrahisinde yüksek, santral venöz kateter yerleştirmek için düşüktür. Enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz komplikasyonların dışında trombosit transfüzyonu  izleyen trombosit transfüzyonlarına yanıtsızlıkla da sonuçlanabilir.

Protrombin kompleksi konsantreleri, kriyopresipitat, rekombinan F VII, aminokaproik asit, traneksamik asit vb gibi prokoagülan ürünler özel klinik durumlarda endike olmakla beraber bu derlemede bunlara değinilmemiştir.

Kan ürünü kullanımını minimale indirmek bunlara bağlı morbiditeleri azaltmanın en iyi yoludur. Kullanımı azaltmak için flebotomiyi azaltmak, daha küçük tüplerler kullanmak, eritropoetin gibi farmakolojik ajanların kullanımı, sentetik kan ürünleri veya oksijen taşıyıcıların kullanımı gibi uygulamalar yapılabilir. 

Transfüzyonun Nonenfeksiyöz Riskleri

Febril Tranfüzyon Reaksiyonları

Transfüzyon sırasında veya takip eden 3 saat içinde görülen, sepsis veya hemolitik reaksiyon ile açıklanamayan 1 derece C’lik bir ısı yükselmesi olarak tarif edilebilir. İnsidansı değişken bildirilmekle beraber veriler eritrosit süspansiyonlarının lükoredüksiyonu ile sıklığının düştüğünü göstermektedir. Eritrosit transfüzyonları için bu oran takriben 1:330, trombosit transfüzyonları için ise 1:20 olarak verilmektedir. Febril transfüzyon reaksiyonlarında titreme, ürperme ve rahatsızlık hissi görülebilir. ABD’de yapılan transfüzyonların % 50’sinde asetaminofen ve difenilhidramin premedikasyonu kullanılmaktadır; ancak bu uygulamayı doğrulayacak yeterli kanıt bulunmamaktadır. Konu ile ilgili yapılan az sayıdaki prospektif randomize çalışmada da çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Cochran derlemesi premedikasyonun febril veya allerjik nonhemolitik transfüzyon reaksiyonu risklerini azaltmadığını bildirmiştir. Febril reaksiyonların tedavisi transfüzyonun kesilmesi, destekleyici bakım ile antipiretik tedavi uygulamasını içermektedir.

Transfüzyona Bağlı Dolaşım Yüklemesi (Transfusion-associated Circulatory Overload, TACO)

Kan ürünlerinin transfüzyonu, hidrostatik pulmuner ödem olarak kendini gösteren bir dolaşım yüklemesine sebep olabilir ki bu da TRALI’de görülen pulmoner vasküler permeabilite artışından ayırdedilemez. Hastalarda dispne, taşipne, juguler venöz distansiyon ve yükselmiş sistolik kan basıncı gözlenir. TACO’nun görülme sıklığı % 1-10 arasındadır; ancak bu hasta popülasyonuna ve patolojinin farkedilmesine göre değişmektedir. Ayrıca TACO için uzlaşılmış bir tarifin olmaması klinik araştırmalar için engel oluşturmaktadır. Transfüzyon ile bağlantılı pulmoner ödemin bir sürü vakasında TRALI’deki nonkardiyojenik pulmoner ödemin ve TACO’daki pulmoner ödemin bir birleşimi görülmektedir. Bunları bir birinden ayırmak güç olabilir; ancak teşhisi kolaylaştırmak için algoritmalar yayımlanmııştır. (şekil1). Teşhis için, ekokardiyografi, B-tipi natriüretik pepdid konsantrasyonu, sağ kalp kateterizasyonu ve alveolar sıvı protein analizlerinin hepsi kullanılabilir.

TACO çoğu zaman, diürez gibi basit tedbirlerle pulmoner ödemin hızla iyileşmesinin ispatladığı bir post hoc teşhisdir. Transfüzyonunyavaş yapılması, diüretikler ve riskli hasta gruplarının belirlenmesi (kritik hastalar, kalp veya böbrek hastalığı varlığı, çocuklar vb) ile TACO insidansı azaltılabilir.

TRALI

Transfüzyon bağlantılı akut akciğer hasarı transfüzyonu takip eden 6 saat içinde oluşan nonkardiyojenik pulmoner ödem olarak tarif edilir. Klinik olarak kabul edilen TRALI vakalarının sıklıkları değişken olmakla beraber genelde 1:5000 olarak kabul edilebilir. Ancak yeni çalışmalar, daha önce dikkate alınmayan ve oldukça sık rastlanan transfüzyonun subklinik etkilerinin olduğunu vurgulamaktadır.

TRALI’nin patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamış olmasına rağmen çift darbe (two-hit) hipotezi ile açıklanabilir: Nötrofiller “ilk darbe” (genellikle cerrahi, travma veya sepsis) ile aktive olurlar; transfüzyon “ikinci darbe” olur ve antihuman lökosit antijen antikorları, antinötrofil antikorları veya lisofosfatidilkolin (hücre membranı yıkım ürünü olan bir lipit) gibi diğer biyolojik cevap modifiye edicileri devreye sokar. Sonuçta ortaya çıkan hasar protein kaçışına, pulmoner ödeme inflamatuar cevabı körükleyen faktörlerin salınımına yol açar. Elde edilen veriler nötrofil ve trombositlerin akciğer hasarında önemli rol oynadığını göstermektedir. TRALI transfüzyon ile bağlantılı morbidite ve mortalite nedenlerinin başlıca sebebi olarak ortaya çıkmıştır. Tedavisi genelde destek ağırlıklıdır ve çalışmalar önlem üzerinde odaklanmıştır. Plazma mitigasyonu (plazmanın sadece erkeklerden veya hiç hamile kalmamış kadınlardan toplanması) ve gereksiz transfüzyonların sınırlandırılması TRALI vakalarını azaltabilir.

Allerjik Reaksiyonlar

Ürtiker ve jeneralize kaşıntı sıktır; tüm transfüzyonların %1-3’ünde gelişir. Donör plazmasında bulunan ve doza bağlı klinik cevap oluşturan erimiş antijenlerden kaynaklandığı düşünülmektedir. Alerjik reaksiyonlar genelde lokalize eritem, kaşıntı veya ürtiker gibi hafif semptomlara yol açarlar; parenteral antihistaminlere cevap verirler. Bronkospazm, stridor, hipotansiyon ve gastrointestinal semtomlarla seyreden şiddetli alerjik reaksiyonlar anafilaktik veya anafilaktoyid tranfüzyon reaksiyonları olarak adlandırılırlar. Bu reaksiyonlara 1:50 000 oranında rastlanır; hayati tehlike oluşturabilirler. Anafilaktik reaksiyon yabancı proteine karşı gelişen immünglobulin E aracılıklı reaksiyonlardır. Anafilaktoid tabiri ise aynı klinik sendromu meydana getiren diğer reaksiyonları tarif etmek için kullanılır.

Anafilaktoid reaksiyonlara iki mekanizmanın neden olabileceği öne sürülmektedir: Protein-hapten konjügelerine karşı Ig E aracılıklı reaksiyon ve kompleman aracılıklı endojen anafilotoksinlerin üretimi. İkinci mekanizmanın IgA eksikliği bulunan bireylerdeki anafilaktoid reaksiyonları açıkladığı düşünülmektedir. Bu bireylerdeki yüksek düzeyli antiimmunoglobulin A antikorları kompleman aktivasyonu ve anafilaksiyi tetiklemektedir. Bundan dolayı, anafilaktoid reaksiyonlarda IgA eksikliğinden şüphelenmek gerekir. Şiddetli vakalarda adrenalin gerekebilir.

Hemolitik Transfüzyon Reaksiyonları

Hemolitik transfüzyon reaksiyonları akut veya geç olarak sınıflandırılırlar. Kan transfüzyonunu takip eden 24 saat içinde meydana gelenlere akut hemolitik reaksiyonlar denir. Bunların donör eritrositlerine karşı önceden mevcut alıcı alloantikorlarının sonucu olduğu düşünülmektedir. Hemolitik transfüzyon reaksiyonlarına (ABO veya non-ABO alloantikorlar) fazla rastlanmaz.

Ancak bu reaksiyonlar ABD’de transfüzyona bağlantılı ölümlerin en büyük ikinci nedeni olmuştur; zira ABO uyumsuz kan transfüzyonları çok yüksek mortalite ile seyretmektedir. Vakaların çoğunu yazma hatasından dolayı yanlış işaretlenen ünitelerin transfüzyonu meydana getirmiştir. Akut reaksiyonlar, ani ateş veya titreme, yüzde kızarma, ağrı, hipotansiyon, dispne, böbrek yetersizliği veya dissemine intravasküler koagülasyon şeklinde ortaya çıkabilir. Kan bankasında güvenliğin arttırılmasına yönelik değişiklikler bu reaksiyonları önlemede önemlidir. Eğer akut hemolitik reaksiyondan şüheleniliyorsa, transfüzyon durdurulmalı, kalın bir intravenöz yol sağlanmalı ve hasta yoğun bakım ünitesinde izlenmeye alınmalıdır.

Geç hemolitik reaksiyonlar tipik olarak transfüzyondan 24 saat-1 hafta sonra meydana gelirler; önceki transfüzyonlardan kazanılmış antieritrosit antikorlar nedeniyle geliştikleri düşünülmektedir. Sıklıkları 1:1.900 olarak verilmektedir. Akut hemolitik reaksiyonlara göre daha hafif seyrederler. Ateş, idrar çıkışında azalma gibi semptomlar olabileceği gibi daha sık olarak semptomsuz seyrederler ve hemoglobin konsantrasyonunda beklenmeyen düşüşle fark edilirler. Çoğu kez uygun gruptan eritrosit transfüzyonu ile destek tedavi yeterli olur. İntravenöz immünglobulin ve steroid tedavisi ağır vakalarda uygulanmıştır.

Transfüzyona Bağlı İmmünomodülasyon (Transfusion-related Immunomodulation, TRIM)

TRIM üzerinde çok çalışılan anacak henüz tartışmalı bir durumdur. Transfüze edilmiş kişilerin kadavralarından yapılan renal transplantasyonların alıcılarında sonuçların daha iyi olduğu bildirildiğinde, allojenik kan transfüzyonunun immünosupresif etkisi dikkatleri çekmiştir.

Bu etki verici lökositlerin imünomodülatör etkilerine ve allojenik kan alıcısının dolaşımındaki lenfositlerin değişikliklerine, T-hücre yardımcısı/süpresör oranına, B- hücre fonksiyonuna ve dolaşımdaki antijeni temsil eden hücrelere atfedilmiştir. Her ne kadar mevcut kuvvetli imünosüpresif ilaçlar sayesinde transfüzyon dolayısı ile renal alografların sürvisine olan etkinin yok olduğu düşünülse de, günümüzün prospektif çalışmalarında transfüze edilmiş hastalara yapılan transplantasyonlarda, graft sürvisindeki avantajın sürdüğü görülmektedir. Transfüzyonun, kemik iliği transplantasyonlarında, malignite nüksünde ve enfeksiyona yatkınlıkta etkisi olduğu şüpheleri ortaya atılmıştır. Her ne kadar transplantasyon neticelerine ait veriler TRIM’i gerçek bir fenomen olarak kanıtlayan şekilde tutarlı olsa da, transfüzyonun diğer durumlardaki olumsuz etkisini işaret eden veriler çelişkili olmaya devam etmektedir. Eritrositlere depolama öncesi yapılan lökoredüksiyon, kanser nüksü ve postoperatif enfeksiyonları azaltmak için bir metod olarak ortaya atılmıştır.

Transfüzyon sonrası kanserin yayılma riskinin artması 80’li yılların başlarında ortaya atıldıktan sonra çeşitli retrospektif serilerde hastanın immün sisteminin baskılanmasına bağlı olarak, nüks ile transfüzyon arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. Transfüzyon ile lenfoma arasındaki bağlantı özellikle ikna edicidir. 12 gözlem çalışmasının incelendiği bir meta analizde, eritrosit transfüzyon sonrası özellikle kronik lenfositik lösemi riskinde artış gösterilmektedir. Böyle çalışmalar için yapılan ortak eleştiri, tansfüzyonların daha kötü bir hastalık için sadece bir marker işlevi gördüğüdür. Kolon kanseri olan hastalarda TRIM’in kanser nüksü üzerindeki etkisini görmek için yapılmış randomize kontrollü çalışmalarda allojenik lökositlere daha az maruz kalındığında nüks oranında değişme olduğu gösterilememiştir.

Mikrokimerizm (Microchimerism)

Transfüzyona bağlı olan mikrokimerizm alıcıda sürekli bir donör hücresi popülasyonunun mevcut olmasına işaret eder. Travma sonrası yoğun transfüzyon alan hastalarda bu oran % 10’a kadar yükselebilir ve bu olay senelerce sürebilir. Yabancı hücreler sirküle eden lökositlerin % 5’ine kadar yükselebilirler. Mikrokimerizmin teorik riskleri arasında “graft-versus-host” hastalığı veya otoimün inflamatuar hastalıklar sayılabilir; ancak bu tablolardaki gerçek etkisi bilinmemektedir.

Posttransfüzyon Purpura

Post transfüzyon purpura genelde transfüzyonu takip eden 5-10 gün sonra ortaya çıkan, purpura, epistaksis, gastrointestinal kanama ve trombositopeni ile karakterize, az görülen bir komplikasyondur. Reaksiyonun transfüze edilmiş veya otolog trombositlerle reaksiyona giren antitrombosit antikorlarına (en çok görüleni antihuman platelet alloantijen 1a) bağlı olduğu düşünülmektedir. Önerilen tedavi iv immünglobulindir. Post transfüzyon purpura geçmişi olduğu bilinen hastalarda, antijen pozitif olan kan ürünlerinin kullanılmaması tavsiye edilir.

Hipotansif Transfüzyon Reaksiyonları

Hipotansif transfüzyon reaksiyonları, koagülasyon kaskadlarının intrinsik ‘kontakt aktivasyon’ yolunu aktive eden ve bradikinin üretimini arttıran transfüzyon protokolleri sırasında meydana gelebilirler. Yatak başı lökoredüksiyonda kullanılan ve negatif yüklü filtrasyon yüzeyi olan filtreler, plazma protein fraksiyonu ve albumin infüzyonu ve terapödik aferisis buna yol açabilir. ACE’nin (angiotensin-converting enzyme) bradikinin katabolizmasındaki fizyolojik rolü nedeniyle, ACE inhibitörü alan hastalarda risk yüksektir.

Transfüzyona Bağlı “Graft-versus-host” Hastalığı

Çok ender rastlanan bu durum canlı donör lökositlerinin alıcı hücrelerine saldırırması ile ortaya çıkar. Genelde aşırı derecede immünsuprese alıcılarda rastlanmakla beraber, eğer verici, alıcının human lökosit antijen tiplerinden birine homozigot ise, normal alıcılarda da görüldüğü belirtilmiştir. Her iki durumda da verici lökositleri alıcı imün sistem tarafından yabancı olarak algılanmazlar ve elimine edilmezler. Transfüzyon bağlı graft-versus-host hastalığının belirtileri ateş, karaciğer disfonksiyonu, kızarıklık, ishal ve pansitopeni olarak ortaya çıkar ve vakaların % 84’ünde ölümcüldür; ancak riskli hastalara ışınlanmış ve lökosit redüksiyonu yapılmış ürünlerin transfüze edilmesi ile önlenebilir.

Transfüzyona Bağlı Akut Böbrek Hasarı

Son zamanlarda bildirilen serilerin verileri renal hasar riskinin artışında transfüzyonun bağımsız bir faktör olduğunu düşündürmektedir. Koroner revaskülarizasyon prosedürleri ugulanan hastalarla ilgili retrospektif bir çalışma hematokriti % 24’ün altında olanlarda böbrek hasarı riskinin arttığını ortaya koymuştur. Hemokriti aynı derecede düşük hastalara transfüzyon yapılması da böbrek hasarı riskini düşürmemektedir. Bunun yerine, transfüzyon yapılanlarda, daha yüksek postoperatif kreatin, kreatinde yüzde olarak daha fazla bir artış gözlenmekte ve hastahane kalış süresi uzamaktadır. Benzer bulgular koroner bypass ve alt ekstremite revaskülarizasyonu geçiren diğer postoperatif hastalarda da saptanmıştır. Bu durum transfüzyonun, dokuya oksijen sunumunu arttırmaktan çok bozmasına bağlanmaktadır. Ancak, bu çalışmaların retrospektif olması hasta seçimi ile ilgili olarak sonuçlara şüpheli yaklaşılmasına neden olmaktadır.

Demir yüklenmesi, sitrat toksititesi gibi metabolik toksisiteler, hipokalsemi, hiperkalemi ve hipotermi, koagülopati gibi masif transfüzyonlardan kaynaklanan komplikasyonlar önemli morbidite kaynağıdır; ancak bu derlemede değinilmemişlerdir. Derleme TRALI –TACO ayırıcı tanısına, TRALI’nin tanı kriterlerine, bahsedilen transfüzyon komplikasyonlarının etyolojisi, tanı ve prevansiyonuna, hangi kan ürününün kullanımının bu komplikasyonlara yol açtığına dair ayrıntılı tablolara yer vermektedir. Kısacası yazıyı okumanızı öneririm. Güncel Anestezi’nin bir sonraki yazısında transfüzyona bağlı bazı komplikasyonların engellenmesi için uygulanan stratejileri bulacaksınız.

Selim Seyhan’ın katkıları ile hazırlanmıştır.