Yaş ve Genetiğin Rolü
Günlük klinik pratiğimizde bir hasta için anesteziyi planlarken aman bu hasta yaşlı, dozu azaltalım ya da bu hasta kızıl saçlı bu ilacı seçelim veya bu hasta kadın, postoperatif bulantısı olacaktır gibi uyarılar yaparız kendi kendimize. Anestezi uygulamasını tek doz ve tek metottan uzaklaştıran faktörlerin nedeni günümüzde pek çok çalışmanın konusu haline geldi. Anestezinin temel taşlarından biri olan farmakoloji attığımız her adımı etkilemekte.
Anestezinin başlangıç zamanı, derinliği ve anesteziden derlenme süresi, kullanılan ilaçların farmakolojik özellikleri ve hastalar arasındaki bireysel farklılıklar tarafından belirlenir. Yaş, cinsiyet, vücut yapısı genetik ve çevresel faktörler gibi bu bireysel farklılıklar, anestezik ajanların hem farmakodinamiyi hem de farmakokinetiği üzerine etkilidir. Anestezik ajanların dar terapötik indeksleri nedeniyle, uygulanmaları sırasında bu özellikler göz önünde bulundurulmalıdır.
Irkın rolü
İlaç metabolizmasında görevli izoenzimlerin alelik varyantları veya diğer farmakokinetik/ farmakodinamik farklar anesteziklere cevapta farklılıklara yol açmaktadır. Jenerasyonlar boyu başka bir ülkede yaşasalar da hastalar ırksal kökenlerine göre ilaç gereksinimlerinde farklılıklar gösterebilmektedirler .Örneğin sevofluranın MAC değerinin Kafkas, Avrupa ve Doğu kökenli Musevilerde ciddi farklılıklar gösterdiği saptanmıştır . Kafkas, Afrikalı zenci ve Brezilya kökenlilerde yapılan bir total intravenöz anestezi çalışmasında propofol+fentanil ile benzer anestezi derinliği sağlanmış, anesteziye son verildikten sonra uyanma süresinin ırka göre belirgin değişiklik gösterdiği ortaya konmuştur .
Irksal farklılıkların ilaçlara cevabı belirleyen önemli bir faktör olduğu belirtilmektedir .
İlaçlara cevap ve ırksal köken ile ilgili çalışmalarda saptanan farklar pek çok nedenden kaynaklanabilir ve asıl nedenin ortaya konması zorlaşabilir:
- Teknik nedenler (örneğin ölçüm hatası)
- Non genetik olan biyolojik farklar (vücut sıcaklığı, gebelik, sirkadiyan ritm, yaş gibi)
- Çevresel farklar (ilaç kullanımı, diyet gibi)
- Gen – çevre etkileşimi (pek çok hastalık ve fenotipler açısından önemli olabilir.
Bu yılın çarpıcı makalelerinden birisi başlı başına yaş, cinsiyet ve genetik farklılıklara değinerek bu konuyu gündeme getirdi. Doğadaki en önemli genetik varyasyon, erkek ve kadın cinsiyetleri arasındaki farktır. Birçok hastalık için insidans, semptomlar ve farmakolojik tedaviye cevap her iki cinsiyet için farklıdır. Geçen yüzyılın son çeyreğine kadar tıp alanında cinsiyetler arasındaki bu farklılıkların göz ardı edilmiş olması şaşırtıcıdır. Günümüzde cinsiyetin hastalıklar ve ilaçlara yanıt üzerindeki etkisi kanıtlanmıştır.
Cinsiyet, sadece ilaçların farmakolojik etkileri üzerine değil, yan etkilerin şiddeti ve allerjik reaksiyonların görülme sıklığı üzerine de etkilidir . Kadınlarda, yan etki şiddetinin erkeklere göre daha fazla olması nedeniyle, doz ayarlaması önemlidir. Anestezi pratiğinden örnek verecek olursak, kadınlarda, menapoz ve postmenapozal dönemi çıkartacak olursak, postoperatif bulantı-kusma erkeklerden 2,5-3 kat daha fazla görülmektedir.
Cinsiyet yanında yaşam döngüsü de ilaç etkileri üzerinde önemli rol oynar. Bunun en iyi örneği kadınların menstrüel siklus boyunca değişen hormonal dengeleridir . Folliküler faz boyunca postoperatif bulantı-kusma, luteal faza göre daha sık görülür.
Mortalite ve morbidite açısından anestezide cinsiyetin rolü üzerine araştırmalara ihtiyaç vardır. İnsan populasyonunun %50’sinden fazlasının kadın olduğu ve birçok ülkede kadınların erkeklerden daha çok anestezi aldığı gerçeği düşünülürse bu ihtiyacın nedeni anlaşılır.
Cinsiyetin yanısıra yaş da ilaç metabolizmasını etkileyen önemli faktörlerdendir. Yaşla beraber vücutta değişen yağ oranı, hepatik ve renal klirens ilaçlara yanıtı değiştirir.
Cinsiyetle ilgili farmakolojik değişikleri belirleyen faktörler
Farmakolojide cinsiyetler arasındaki farklılıkları, morfolojik ve fizyolojik değişiklikler belirler. Kadınlarda, erkeklere kıyasla, vücuttaki yağ oranı fazla, su içeriği azdır. Bu da hidrofilik ve lipofilik ilaçların her iki cinste farklı dağılım hacimlerine ulaşmasına sebep olur. Hastalara uygulanan sabit dozlar düşünülecek olursa (mg/kg veya mg/m2 yerine mg), dağılım hacimleri ilaç etkileri açısından oldukça önemlidir. Erkek ve kadın arasında farmakokinetiği etkileyecek diğer önemli farklılıklar ise, plazma volümü, plazma protein miktarı, kalp debisi, karaciğer perfüzyonu ve glomerüler filtrasyon hızıdır. Bununla beraber ilaç metabolizmasını etkileyen farklılıklar da mevcuttur (sitokrom oksidaz enzim sisteminin kadınlarda daha aktif olması gibi). Bütün bu farklılıkların kliniğe yansıması, yakın zamanda tartışılmıştır.
İlaçların biyoayarlanımlarındaki farklılıkların nedeni ise, oral uygulamadan sonra erkeklerde daha yavaş olan gastrointestinal motilitedir. Erkeklerde intestinal transport zamanı daha uzun olduğundan dolayı emilim daha iyidir ve ilaçlar daha yüksek ve uzun süreli plazma konsantrasyonlarına ulaşırlar . Buna karşılık oral midazolam ve verapamil’in biyoyararlanımı kadınlarda daha yüksektir, böylelikle oral premedikasyon daha etkilidir. Yağ oranlarının fazla olması nedeniyle de indüksiyon ve derlenme daha yavaş gerçekleşir. Diazepam’ın etkisinin daha uzun sürmesinin nedeni de budur.
Ağrı ve analjezide cinsiyetler arasındaki farklılıklar
Kadınların ağrı eşiğinin daha düşük olduğu ve ağrıyı tarif edebilme yeteneklerinin de daha iyi olduğu kabul edilmektedir . Bunun nedeni kadınlar yaşamları boyunca erkeklere oranla daha sık şiddetli ağrıya neden olan olayla karşılaşmalarına ve ağrılı uyanla endojen opioid reseptör aktivasyonunun değişmesine bağlanmaktadır . Opioidler lipofilik ilaçlardır; aynı doz uygulandığında kadınlarda daha düşük plazma konsantrasyonuna sebep olan daha büyük dağılım hacmine sahiplerdir. Torakotomi yapılan 120 hasta incelenmiş ve gerek hastanede gerekse taburcu olduktan sonraki 48 hafta boyunca, kadınların erkeklerden daha çok ağrı duyduğu gözlemlenmiştir. Gene bu çalışmada ağrının menstruel siklüs ile de değişiklik gösterdiği, preovulatuar, luteal ve premenstrual fazda ağrı eşiğinin folliküler faza göre daha düşük olduğu saptanmıştır.
Kronik ağrı oluşumu da cinsiyete bağımlıdır. Erkeklerdeki androjenin akut ağrının kroniğe dönüşümünü engellediği düşünülmektedir. Transseksüellerde yapılan bir araştırmada, hormon tedavisi sonrasında kronik ağrı oluşumunda östrojenin rolü gösterilmiştir.
Progesteron, viseral ve somatik sinirlerin lokal anesteziklere duyarlılığını etkiler . Kadınlarda erkeklere kıyasla, lidokainin dağılım hacmi yüksek, eliminasyon yarı-ömrü kısadır ve klirensi artmıştır. Kadınların postoperatif dönemdeki morfin ihtiyacı, %30 daha yüksektir; fakat opioidlere bağlı solunum depresyonu da daha sık görülmektedir. Erkeklerde ise asetominofen ve diflunisal’in glukuronidasyonunun daha hızlı olmasından dolayı daha bu ilaçlar kısa etki sürelerine sahiptirler. Erkeklerde aspirin daha büyük miktarda glukuronik asit ile konjuge edildiğinden daha düşük biyoayarlanıma sahiptir . Cinsiyetin ağrı üzerindeki etkileri ortaya çıktıkça, yakın zamanda cinsiyete özgü ağrı tedavisi oluşturulabileceği öngörülmektedir.
Cinsiyet ve anestezikler
Anestezikler üzerinde cinsiyete bağlı farklılıklar ile ilgili sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Kadınların farmakokinetiği nedeniyle propofole karşı %30-40 daha az duyarlı olduğu bilinmektedir .Bu nedenle anestezi idamesinde daha yüksek infüzyon hızı gerekmekte, uyanma dönemi de daha hızlı olmaktadır. Bunun nedeni kadınlardaki yüksek yağ oranına bağlı propofol dağılım hacminin artması, sonuçta gerek plazma konsantrasyonunun düşük kalması gerekse plazma konsantrasyonundaki düşmenin hızlanmasıdır. Ayrıca propofol gereksinimi genç kadınlarda postmenapozal yaştakilere oranla daha fazla olmaktadır. Kadınlarda derlenme sırasında rüya görmenin daha sık olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır . Ancak hastalara BIS kontrolü ile eşit derinlikte anestezi uygulandığında “farkında olma” (BİS>50) her iki cinsiyette eşit bulunmuştur . Gebelikte MAC değerlerinin düşüşü dışında, volatil anestezikler için henüz cinsiyete bağlı farklılık bilinmemektedir .
Cinsiyet ve nöromusküler blokerler
Kadınlar nondepolarizan kas gevşeticilere daha duyarlıdırlar. Bu kas gevşeticilerin hidrofilik ilaçlar (kadınlarda düşük dağılım hacmi, yüksek plazma konsantrasyonu) olması ile açıklanabilir. Atrakuryum, vekuronyum ve rokuronyum ile yapılan çalışmalar da bunu doğrulamaktadır. Ayrıca yapılan çalışmalar sonucu kadınlarda kas gevşeticilere bağlı allerjik reaksiyonlarda artış görülmüştür . Bununla beraber erkeklerde en çok atrakuryuma bağlı yan etkiler görülürken, kadınlarda suksinilkoline bağlı yan etkiler daha çoktur. Kadınlarda rokuronyum enjeksiyonu sonrası hissedilen ağrı da daha fazladır. Neostigminin etkisinde fark olup olmadığı bilinmemektedir.
Cinsiyet ve postoperatif bulantı-kusma
Postpubertal yaş grubu içinde değerlendirirsek, postoperatif bulantı- kusma için hasta bağımlı en önemli risk faktörü, kadın cinsiyettir. Bulantı-kusma, kadınlarda özellikle laparoskopik cerrahi, meme cerrahisi ve major jinekolojik cerrahi sonrasında görülmektedir.
Cinsiyetin anestezi üzerine diğer etkileri
Kanser insidansı da cinsiyetlere göre değişmekte, buna bağlı yapılan operasyonların sıklığı da cinse göre değişmektedir.
Insomnia, önemli bir sağlık sorunudur, erişkin populasyonun %10-15’i kronik, %25-35’i ise geçici insomnia tanısı almıştır. Bu hastaların %57’si kadındır ve aldıkları medikasyon, anesteziklerle ciddi etkileşime girebilir.
Son çalışmalar kadınlarınn alkol, nikotin veya kokain bağımlısı olmaya eğilimlerinin daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bunun sebepleri, biyolojik, sosyokültürel ve psikolojiktir. Erkekler ekstazinin (metilmenedioksimetamfetamin, MDMA)) akut fizyolojik etkilerine daha duyarlıyken, kadınlar ekstazi kullanımı sonrası hiponatremi ve negatif yan etkileri (depresyon, bulantı baş dönmesi, baş ağrısı gibi) yaşamaya daha meyillidirler
Alternatif tıbbın halk arasında gittikçe yaygınlaşması (kadınlar arasında daha çok) sonucu konvansiyonel ilaçların bitkilerle etkileşimine dikkat etmek gerekir.
Kadınların %25 daha az katekol-O-metiltransferaz (COMT) aktivitesi olması nedeniyle, norepinefrin, epinefrin ve dopamin daha yavaş metabolize olur. Bu ilaçlar doze edilirken bu durum dikkate alınmalıdır.
Trombolitik ilaçlar, düşük molekül ağırlıklı heparin, glikoprotein 2b/3a inhibitörleri, kadınlarda, özellikle yaşlılarda, daha çok kanamaya neden olmaktadır. Kadınların %25’inde bu nedenle ağır doz uygulaması söz konusudur. Neden muhtemelen bu ilaçların klerensinin düşüklüğüne bağlıdır.
Tüm bu çalışmalar anestezi uygulamasında yaş, cinsiyet, ırk ve genetik faktörleri dikkate almamız gerektiğini ortaya koymaktadır. İlaçların etkisi kadar yan etki ve komplikasyonlarda da bu faktörlerin önemli rol oynadığı bilinmelidir. Bu nedenle anestezide homojen uygulama yerine dozun hastaya göre titre edilmesi, terapötik etki ile zehir arasındaki ince çizgiyi ayıracaktır.
Miray Kılıç