Etiket: anestezik

Postoperatif Enfeksiyonların Önlenmesinde Anestezistin Rolü

tulay

Postoperatif enfeksiyonlar hastanın hastanede kalış süresini, sürvisini ve sağlık harcamalarını etkileyen önemli faktörlerden biri. Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain’de bu konuya değinen bir yazı çıktı. Postoperatif enfeksiyonların engellenmesinde anestezistlere düşen payı vurgulayan bu yazıda değineceğiz:

Hastane kökenli pek çok enfeksiyon postoperatif dönemdeki hastalar için ciddi risk oluşturmaktadır. Yara yeri enfeksiyonlarının insidansı %5-20 olarak verilmektedir. Bunun dışında solunum ve üriner sistem enfeksiyonları, metisilin-rezistan Staphylococcus aureus (MRSA) bakteriyemileri, antibiyotiğe bağlı Clostridium difficile enteritleri ve intravasküler kanüllere bağlı enfeksiyonlar postoperatif dönemde ortaya çıkan hastane kökenli enfeksiyonlar arasında sayılabilirler.

Cerrahi yara bölgesi genellikle cilt ve visseral bölgenin florası ile kontamine olur. Kontaminasyonun enfeksiyona dönüşmesinde vücut direnci, daha net olarak da intra- ve postoperatif ilk saatlerde ortaya çıkan nötrofil fagositozu en önemli rolü oynar. Nötrofil bakteri veya doku artıklarını fagosite ettiğinde bir respiratuar patlama (respiratory burst) olur; nötrofilin geçici bir süre oksijen tüketimini artar ve oluşan oksijen serbest radikalleri antimikrobiyal etki gösterirler. Oksijen sunumu veya radikallerin oluşumunda görevli enzimlerde olabilecek değişiklikler bakterisidal süreci bozarsa enfeksiyon gelişebilir. Yara yeri enfeksiyonlarını cerrahi faktörler olduğu kadar hastaya bağlı faktörler de etkilemektedir. Bu faktörler arasında Diabetes mellitus, obezite, sigara, bakteriyal kolonizasyon (S. aureus), vücudun başka bölgesinde enfeksiyon, yaş, sistemik hastalıklar, immün supresyon, ASA, malnutrisyon, hipoksemi, cerrahi teknik, cerrahi işlemin yeri, tipi ve süresi, ameliyathanenin özellikleri, kullanılan yabancı materyaller sayılabilir. Bunların dışında gene cerrahi enfeksiyonları etkileyen, ancak anestezistin aktif olarak etkileyebileceği bir dizi faktör bulunmaktadır: Antibiyotik profilaksisi, el hijyeni, invazif anestezik işlemler, hipotermi, yüz maskesi kullanımı, ameliyathane içi trafik, rejyonal anestezi, doku oksijenasyonu, perioperatif glisemik kontrol, sıvı replasmanı ve volüm dengesi, transfüzyon, postoperatif ağrı kontrolü. Bu faktörlerin her birinin cerrahi enfeksiyonlarla ilişkisi konusunda eldeki kanıtlar farklı düzeydedir.

Enfeksiyonlar açısından etkinliği kesin kanıtlanmış uygulamalar veya faktörler antibiyotik profilaksisi, el hijyeni, invazif işlemlerde aseptik tekniklerin uygulanması, perioperatif termoregülasyondur.

Bunlara oranla etkinliği daha az bilinen ancak bazı kanıtlarla desteklenen faktörler ise yüz maskesi ve ameliyathane trafiği, rejyonal anestezi teknikleri, inspiratuar oksijen, glisemik kontrol olarak sıralanmaktadır.

Henüz kanıt elde edilememiş spekülatif uygulamalar arasında ise ise hedefe yönelik sıvı yönetimi, transfüzyonların azaltılması, “fast-track” cerrahi, bazı opioidlerden kaçınılması olarak sayılmaktadır.

Antibiyotik Profilaksisi: Farklı cerrahi işlemlerde enfeksiyona neden olan bakterilere göre değişik antibiyotik profilaksileri uygulanmış ve çeşitli çalışmalarda yararı gösterilmiştir. “The UK National Institute of Clinical Excellence (NICE)” 2008 kılavuzu anestezinin başlangıcında cilt insizyonundan önce veya turnike kullanılacaksa daha erken tek doz profilaktik iv antibiyotik uygulanmasını şu cerrahilerde önermektedir:

Protez veya implant yerleştirilecek “temiz” cerrahi (aseptik tekniğin kesintiye uğramadığı ve respiratuar, gastrointestinal, genitoüriner sistemlerin açılmadığı cerrahi işlemler),

“Temiz-kontamine” cerrahi (orofarinks, steril genitoüriner, biliyer, gastrointestinal, respiratuar sistem cerrahisi veya aseptik teknikte minör bozulma)

“Kontamine” cerrahi (akut inflamasyon, enfekte safra veya idrar veya gastrointestinal sistemden majör kontaminasyon).

Eğer enfeksiyon varlığında kültür-antibiyogram sonucuna göre duyarlılığa uygun terapötik antibiyotik kullanılıyorsa “kirli” cerrahiden söz edilmektedir.

Profilaktik antibiyotik cerrahi sırasında bakteriyal inokülasyonu ve cerrahi bölgenin bakteriyal kontaminasyonunu azaltmaktadır. Etkin profilaksi için insizyondan yaranın kapatılışına dek geçen süre içinde doku düzeyinde minimum inhibitör konsantrasyonu aşılmış olmalıdır. Bu nedenle zamanlama ve anestezistin rolü önemlidir. İnsizyondan 60 dak önce veya sonra antibiyotik uygulandığında enfeksiyon oranının arttığı, insizyon-uygulama arasının 30 dakikayı aşmadığı durumlarda enfeksiyon oranının en düşük olduğu gösterilmiştir. Lokal enfeksiyon etkenlerinin sıklığına ve direncine göre her hastanenin kendi antibiyotik profilaksi kılavuzu olmalıdır. Sefazolin gibi kısa yarı ömrü olan antibiyotiklerin uzun girişimler sırasında tekrarlanması önerilmektedir. Cerrahi sonrası devam eden uzun profilaksinin ek avantajı gösterilmemiştir. Antibiyotiklerin pek çok istenmeyen yan etkisi dikkate alınarak temiz, komplike olmayan, protez içermeyen cerrahilerde rutin profilaksi önerilmemektedir.

El Hijyeni: Cerrahi el temizliğinin önemi uzun yıllardır bilinmektedir. Alkol bazlı madde ile ellerin ovulması hastaya dokunmadan önce ve sonra ellerin temizlenmesi için gerekli süreyi kısaltmış ve dirençli organizmaların hastadan hastaya taşınmasını engellemek için kabul edilmiş bir yöntem haline gelmiştir. Hastaneye uygun el hijyeni hasta ile her temas öncesi ve tüm bölümlerde mutlak uygulanmalıdır.

İnvazif Anestezik Girişimlerde Aseptik Teknik: Gündelik pratikte taktığımız santral venöz kateterler (SVK), epidural kateterler bakteriler için giriş yeri oluşturur. SVK’ya bağlı enfeksiyonların sıklığı 1000 kateter günü başına 5-10 kadardır. Çeşitli ülkelerin kılavuzları SVK, periferik ve nöroaksiyal kateterlerin yerleştirilmesi sırasında maksimal bariyer önlemlerin (el hijyeni, klorheksidin ile antisepsi, aseptik uygulama, uygun yerin seçimi, gereksiz fazla lümenlerden kaçınılması, iş bittiğinde kateterin hemen çekilmesi) alınmasını önermektedir. Cilt antisepsisinde %2 klorheksidinin alkolik çözeltisi povidon-iyodine göre daha etkindir. Ancak nöroaksiyal tekniklerin uygulanması sırasında nörotoksisite riski taşıdığı için nöronal kontaminasyonun engellenmesine çok dikkat edilmelidir.

SVK’e bağlı enfeksiyonlar subklaviyan kateterlerde internal jugular ve femoral kateterlere oranla daha düşük risk taşımaktadırlar. Ultrason kılavuzluğunda SVK takılmasının doku travması ve hematom insidansını azaltarak enfeksiyon riskini düşürdüğüne dair veriler bildirilmiştir. Yüksek riskli hastalarda enfeksiyon riskini düşürücü diğer önlemler başarılı olmadığında, özellikle kateter 5 günden fazla kalacak ve tünel açılmadan takılacaksa, antibiyotik kaplı SVK’ların kullanılması önerilmektedir.

Epidural katetere bağlı enfeksiyonlar ender olmakla beraber sonuçları çok kötü olabilir. Enfeksiyon riski arttığından bu kateterler ya en fazla 3 gün içinde çekilmeli veya tünel açılarak yerleştirilmelidir.

Günümüzde dengeli anestezinin parçası olarak periferik sinir kateterleri sıkça kullanılmaktadır. Net kanıtlar olmamakla beraber bunların prostetik eklem enfeksiyonlarını arttırdığı düşünülmektedir. SVK’lerde olduğu gibi ultrason altında takılmaları enfeksiyoları azaltma açısından avantaj sağlayabilir. Kateterlerin cerrahi yaraya uzak yerden yerleştirilmeleri de önemlidir.

Perioperatif Termoregülasyon: Hipotermi termoregülatuar vazokonstriksiyonu tetikler ve subkutan doku oksijenu azaltır. Bu durum yara iyileşmesi sırasında nötrofil fonksiyonunu ve kollajen depolanmasını ciddi şekilde azaltabilir. Hipotermi ayrıca immün fonksiyonları da bozabilir. Hafif perioperatif hipoterminin (vücut merkez sıcaklığının 2 derece C altı) yara yeri enfeksiyonlarını arttırdığı, yara iyileşmesini geciktirdiği, transfüzyon gereksinimini arttırdığı ve hastanede kalma sürresini uzattığı gösterilmiştir. Bu nedenle kalp cerrahisi gibi hipotermi gerektiren bir neden yoksa, 45 dakikadan uzun sürecek vakalarda ısı monitörizasyonu yapılması ve hastanın aktif olarak ısıtılması önerilmektedir.

Yüz Maskesi ve Ameliyathane Trafiği: Günümüzde enfeksiyonları azaltmak için ameliyathanelere özel giysi ile (maske, bone, ameliyathane forması) girilmektedir. Bunlar laminar akımlı ameliyathanelerin yapımından önce kurallaştırılmıştır. Laminar akım hastanın etrafını kuşatan havadaki bakteri miktarını ölçülebilir oranda azaltmaktadır. Yüz maskesinin ameliyathane çalışanlarının orofaringeal ve nasofaringeal bakterilerinin, cerrahi yaraya transmisyonunu azaltarak enfeksiyon riskini düşürdüşü düşünülmektedir. Ayrıca maske çalışanları kan ve solunumla bulaşan enfeksiyonlara karşı bariyer oluşturarak korumaktadır.

Anestezistler ameliyathanede durumu değerlendirerek ameliyathane ortamını ve hastalarını enfeksiyonlara karşı etkin olarak koruyabilecek role sahiptirler. Ameliyathaneye giriş çıkış, ortam temizliği, el hijyeninde ve aseptik teknikte oluşan boşlukları fark edip düzeltebilirler.

Rejyonal Anestezi: Epidural analjezi örneğin laparotomi vakalarında pnömoni gibi, bazı postoperatif respiratuar komplikasyonların sıklığını düşürmektedir. Bu genel olarak sistemik opioid analjezisine oranla hastaların daha iyi öksürme ve sekresyonlarını temizleyebilmesine bağlanmaktadır. Yeni bir çalışma nöroaksiyal anestezi kullanımını, alt ekstremite artroplastisinde cerrahi yara enfeksiyonunu azaltıcı yöntem olarak göstermektedir. Neden olarak inflamatuar cevabın değişmesi, vazodilatasyona bağlı doku oksijenasyonunun artması, postoperatif daha iyi analjezi gösterilmekte ve epidural tekniğin daha iyi olduğu vurgulanmaktadır.

İnspiratuar Gaz Karışımı; Oksijen vs Nitroz Oksit ve Volatil Anestezikler: Kan ve dokuda oksijen basıncını arttırarak hemoglobini tam doyurmanın nötrofillerin bakterisidal aktivitesini arttırdığı düşünülmektedir. Kolorektal cerrahide inspiratuar %30 oksijen yerine %80 kullanılmasının enfeksiyonu azalttığı konusunda bazı veriler bulunmaktadır ama çelişkilidir. Nötrofil fonksiyonları ile ilgili in vitro çalışmalar yüksek oksijen düzeylerinin hücre ölümü için gerekli oksijen ara ürünlerini arttırdığını, THF-alfa düzeyinin daha erken maksimuma ulaşıp daha hızlı düştüğünü göstermiştir. Enigma çalışması nitroz oksitten kaçınıldığında diğer postoperatif komplikasyonlar arasında enfeksiyon oranının düştüğünü ortaya koymuştur. Şu anda süren Enigma2 çalışması bu sonucun nitroz oksitin kullanılmamasına mı yoksa daha yüksek inspiratuar oksijen verilmesine mi bağlı olduğunu ortaya çıkarmayı planlamaktadır. Şu andaki cerrahi enfeksiyonu engelleme kılavuzları oksijen satürasyonunu %95’in üzerinde tutacak inspiratuar oksijeni önermektedir.

Volatil anesteziklerin in vitro ve hayvan çalışmalarında, doza bağlı olarak nötrofil fonksiyonları, sitokin salınımı, lenfosit proliferasyonu üzerine inhibitör etki gösterdiği, hatta tümörü büyüttüğü belirlenmiştir. Ama destekleyecek insan çalışmaları bulunmamaktadır.

Glisemik Kontrol: Akut hipegliseminin ciddi etkileri arasında vazodilatasyonun azalması, reaktif endotelial nitrik oksit oluşumunun bozulması, kompleman fonksiyonunda azalma, lökosit ve endoteliyal adezyon moleküllerinin ekspresyonunda artma, sitokin konsantrasyonunda yükselme, nötrofil kemotaksisi ve fagositozda bozulma saylmaktadır. Buna bağlı olarak inflamasyonda, enfeksiyonlara yatkınlıkta artma ve multisistem disfonksiyonu gelişmektedir. Sıkı glisemik kontrol (4.5-6 mmol/dl) ile enfeksiyon sıklığı arasındaki olumlu ilişki bildirilmiştir. Ancak gelişebilecek hipoglisemi ataklarının hayati tehdit edici etkileri de göz ardı edilmemelidir. Verilerin yetersizliği nedeniyle şu anda önerilen kan şekerinin 10 mmol/dl’nin altında tutulmasıdır.

Sıvı Yönetimi: Preoperatif açlığı, intraoperatif sıvı kayıplarını kompanse edip hemodinamiyi optimal düzeyde tutmaya, idrar çıkışını sağlamaya yönelik geleneksel intraoperatif liberal sıvı kullanımı, hastalarda fazlaca pozitif sıvı dengesine ve istenmeyen etkilere yol açabilmektedir. Daha kısıtlı sıvı kullanımının yara yeri enfeksiyonlarını, pnömoniye bağlı sepsisi azalttığı ile ilgili veriler bildirilmeye başlanmıştır. Santral venöz basınç, pulmoner arter tıkama basıncı veya ösofageal Doppler yolu ile atım volümünün monitorizasyonu gibi invazif yöntemleri gerektiren hedefe yönelik (goal-directed) sıvı tedavisi ile ilgili çalışmalar sonuç üzerine olumlu veriler sunmakla beraber enfeksiyon sıklığı için spesifik sonuç yoktur.

Allojenik Kan Transfüzyonu: Transfüzyonun immünomodülasyon ve immünosupresyona neden olduğu bilinmektedir. Transfüzyon yapılan hastalarda diğerlerine oranla ve doza bağlı olarak postoperatif enfeksiyonların arttığı da bildirilmiştir; bu etki travma hastalarında daha belirgindir. Özellikle 2 haftadan daha eski eritrosit süspansiyonu sonrası risk daha yüksek olmaktadır. Transfüzyon her ne kadar hayati bir gereksinim olmakla beraber, diğer resüsitasyon ve hemostaz yöntemlerinin de devreye sokulması, olabildiğince taze kan ürünlerinin kullanılması dikkate alınmalıdır.

“Fast-trac” Cerrahi: Preoperatif, intraoperatif ve postoperatif dönemi kapsayan süreçte hastanın optimal koşullarda operasyona hazırlanması, eğitimi, minimal invazif cerrahi tekniklerin kullanılması, opioid kullanımını azaltmak üzere multimodal analjezi tekniklerinin uygulanması, erken mobilizasyon, erken beslenme, erken hedefe yönelik fiziksel aktivite sayesinde hastanın hızlı iyileşmesini, hastanede kalış süresini kısaltmayı ve normal yaşantısına daha erken dönmesini hedefleyen yöntemdir. Bu vakalarda enfeksiyonların da daha az olması beklenmekle beraber net sonuçlar henüz elde edilmemiştir.

Opioidlere Bağlı İmmün Supresyon: Günlük kullanımdaki opioidlerin çoğu insanlarda immün sistemi baskılama eğilimindedir. Morfin, fentanil, remifentanil, meperidin ve biraz daha az olmak üzere metadon ile bu etki görülmektedir. Oksikodon, buprenorfin, ve hidromorfonun immün sistem üzerine etkisi belirgin değilken, tramadol immün sistemi olumlu etkilemektedir. Opioidlerin en belirgin immün sistem etkisi cerrahi ve travma sonrası enfeksiyonlara eğilim, malign hastalıklara toleransın azalması ve bağımlılarda HIV enfeksiyonlarında değişikliklerdir. Kemoterapi vb gibi herhangi bir nedenle immün sistemi etkilenmiş hastalarda immünosupresif etkili opioidlerin kullanımı hastaya ek risk yaratmaktadır. Kritik hastalarda bu durum dikkate alınmalıdır.

Sonuç olarak hastane kökenli enfeksiyonların azaltılmasında tüm sağlık çalışanlarına düşen görevler vardır. Anestezistler hastanın dış etkenlere en açık, en hassas olduğu dönemde tedavinin içinde yer aldıklarından enfeksiyonları azaltmaya yönelik tedbirlerin alınmasında oynadıkları rolü dikkate almalı, önlemleri ciddiyetle uygulamalıdırlar.

Postoperatif Kognitif Disfonksiyon: Alzheimer Benzeri Bir Patoloji mi?

tulay

Anestezi uygulaması analjezi, amnezi, hipnoz ve kas gevşemesi sağlamak amacıyla, aktivitesini spesifik etki yerlerinde gösteren ilaçların kullanımını gerektirir. İstenilen etkiyi elde etmek için doku veya reseptörlerdeki ilaç konsantrasyonu belli seviyelerde tutulacak şekilde doze edilir ve etkilerin geri dönüşümlü olduğu var sayılır.

Moleküler yapıları gereği genel anestezikler dokulara yayılır ve pek çok karmaşık hücresel işlevi etkiler. Bu işlevlerdeki herhangi bir bozulma duygu-durum, hafıza, motor ve/veya davranışta değişiklik olarak yansıyabilir. Dahası anestezikler beyinde şu ana dek düşündüğümüzden daha uzun etkiler de bırakabilirler.

Nöropsikolojik testlerle tanınabilen postoperatif kognitif disfonksiyon (POKD) günümüzde bu tür bir komplikasyon olarak kabul edilmektedir. Klinikte hafıza kaybı, psikomotor dengesizlik, demans, deliryum veya depresyon, ince motor koordinasyonda zorluk ve üst düzey kognitif fonksiyonlarda bozulma şeklinde görülür. Belirtilerin şiddeti değişkendir ve sıklıkla sadece nöropsikolojik testlerde fark edilir. Kognitif  değişiklikler genellikle geçicidir, birkaç günde normale döner. Ancak bazı vakalarda anesteziden sonra haftalarca sürebilir, hatta kalıcı olabilir, daha ileri bozuklukların öncüsü olabilir.

POKD genellikle postoperatif komplikasyonlarda artışla ilişkilidir. Günlük aktivitede azalmaya, erken emekliliğe, sosyal desteğe bağımlılığa ve artmış mortaliteye neden olduğu saptanmıştır. Hastaların %70 kadarı 5 yıl içinde ölmektedir. Oysa postoperatif deliryum görülmeyen hastalarda bu oran %35’dir. Yaşam süresi uzadıkça daha fazla sayıda yaşlı hastaya anestezi verilmeye başlanmıştır. Bu nedenle POKD popülasyonda ciddi sorun yaratır hale gelecektir.  

İn vitro nükleer manyetik rezonans spektroskopi çalışmaları, çeşitli anesteziklerin “amiloid beta peptid” maddesinin oligomerizasyonuna neden olduğunu göstermiştir. Amiloid beta peptidin kontrolsüz üretimi, oligomerizasyon ve birikimi sonucu oluşan amiloid plaklar Alzheimer hastalığının gelişimindeki temel basamaklardır. Amiloid beta peptid merkezi sinir sisteminde doğal olarak bulunmakta ve yaşlıda doku konsantrasyonu artmaktadır. Bazı genel anesteziklerin yaşlı hastaya uygulanmasının amiloid beta peptid oligomerizasyon ve birikiminde bozulmaya neden olduğu ve POKD riskini arttırdığı düşünülmektedir. Anaesthesia’da yayınlanan bir derlemede POKD, Alzheimer hastalığı ve anestezikler arasında bir ilişki olduğuna dair geliştirilmiş bir hipotezden yola çıkarak elde edilmiş ilginç bulgulara değinilmektedir.

 

POKD Sıklığı ve Cerrahi ile İlşkisi

Kardiyak ve non-kardiyak cerrahide risk faktörleri değişmektedir. Non-kardiyak cerrahide POKD sıklığı olasılıkla cerrahinin boyutuna bağlıdır. Minör cerrahide postoperatif 3 aya dek POKD insidansı % 6.6 olarak bildirilmektedir. Major cerrahide ise postoperatif ilk 7 günde hastaların %26’sında POKD saptanırken, bu oran cerrahiden sonraki 3 ayda %10’a düşmektedir. En yüksek POKD insidansının ortopedik cerrahide görüldüğü bildirilmektedir.

Kardiyak cerrahi sonrası ise kognitif bozukluk %70-90 sıklıkta görülmektedir. Kardiyopulmoner bypass (cerrahi travma, mikroembolizasyon, sıcaklık değişiklikleri, kullanılan ortalama kan basıncı, juguler bulb oksijen satürasyonunda değişiklikler) en önemli neden olarak düşünülmektedir. Ayrıca koroner arter greftlemesi de bağımsız faktör olarak kabul edilmektedir.

 

POKD’un Genetik Belirleyicileri

Apolipoprotein E e-4 (ApoE) aleline sahip olmak kognitif gerilik için en önemli belirleyici olarak görülmektedir. Alzheimer’in sık görülen formlarında da en önemli genetik yatkınlık nedeni olarak ApoE lokusu kabul edilmektedir. Sporadik formlarında bile bu gen lokusunun diğer beyin proteinleri ile ilişkisi saptanmıştır. Patolojik şartlarda interleukin 18’in (IL-18) nöroinflamatuar ve nörodejeneratif rolü de önem kazanmaktadır. IL-18 sitokin öncül gen polimorfizim bozukluğu olan hastalarda dolaşımdaki (Alzheimerde önemli rolü olan) serum amiloid peptit düzeyinin yüksek olduğu saptanmıştır.

Genel anestezi beyin gen ekspresyonunda en az postoperatif 72 saat boyunca süren değişikliklere neden olmaktadır. Bu durum POKD için önemli olabilir.

 

Etyolojiyle İlgili Hipotezler

POKD’un etyolojisi hala belirsizliğini korumaktadır. Literatürde elliden fazla olası nedenden bahsedilmektedir. Çalışmacılar anesteziklere, genel vs rejyonal anesteziye, atropin gibi antikolinerjiklere veya anestezinin hipoksi, hipotansiyon, hiperventilasyon gibi fizyolojik etkilerine, hastanın tıbbi durumuna odaklanmıştır.

Hipertansif hastalarda intraoperatif minimum ortalama kan basıncı ve POKD arasında ilişki saptanmıştır [33]. Psişik ve cerrahi strese bağlı tiroid fonksiyon değişikliklerinin POKD’da  önemli rol oynadığı bilinmektedir.

 

Santral Kolinerjik Sistem Fonksiyonları

Santral antikolinerjik sistemin bilinç, hafıza ve öğrenmede anahtar rol oynadığı kabul edilmektedir. Nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChRs) “ligand-gated” katyon kanalları ailesindendir. Alfa ve beta subunitelerinden oluşan pentamerik yapıdadırlar. Agonistin bağlanması ile reseptör iç kanalı açılıp katyon geçişine izin verir. Değişik reseptör alt tipleri Alzheimer hastalığında, Parkinson hastalığında, ağrı hassasiyeti, analjezi, anksiyete ve nöroproteksiyonda rol oynamaktadır. Muskarinik asetilkolin reseptörleri (mAChRs) ise “ligand-gated” K+ kanalları ailesindendir ve metabolik fonksiyonlara aracılık ederler. Beş alt tip olarak sınıflandırılabilirler (M1–M5). Agonistin reseptöre bağlanması çeşitli sitoplazmik ve nükleer faktörleri aktifler (örn. spesifik tirozin kinaz, fokal adezyon kinaz, MAPK, ekstrasellüler “signal-regulated” kinazlar ve c-Jun N-terminal kinazlar).

 

Alzheimer Hastalığının Moleküler Patolojisi

Alzheimer hastalığı demansın en sık formudur. Amiloid beta peptidin birikimi ve hipokampus ile neokorteksi innerve eden önbeyin kolinerjik nöronlarının kaybı ile karakterizedir. Erken başlayan ilerleyici hafıza kaybı, kognitif fonksiyonlarda gerileme ve davranış bozuklukları klinik tabloyu oluşturur. Diğer kognitif (dezoryantasyon, konfüzyon, muhakeme problemleri) ve davranışsal (ajitasyon, anksiyete, kuruntu, depresyon ve uykusuzluk) bozukluklar hastalık ilerledikçe ortaya çıkar ve günlük aktiviteyi bozarlar. Nukleus basalis magnosellularis hücrelerinde dejenerasyon korteksin nöronal projeksiyonunun kaybına, dikkat öğrenme ve hafızada rol alan kortikal aktivasyonun bozulmasına  neden olur. İlerleyici nöron kaybı asetilkolin ve kolin asetiltransferaz enziminin beyin düzeylerinin düşmesi ile sonuçlanır; eksiklik kognitif disfonksiyonun ağırlığı ile korelasyon gösterir. Veriler çok düşük konsantrasyonda amiloid beta peptidin nörotoksik etkisinden bağımsız olarak, çeşitli kolinerjik nörotransmitter fonksiyonlarını inhibe edebildiğini göstermiştir. Aksine, bazı kolinerjik reseptörler ise  amiloid beta peptit metabolizmasında rol almaktadır.

Amiloid beta peptit konsantrasyonu öğrenme, hafıza ve nörodejenerasyon ile ilişkilidir. POKD ve Alzheimer’deki mekanizmaların benzerliği, amiloid beta peptit ve santral kolinerjik  sistem arasında fonksiyonel bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. Bu hem POKD’u hem de anesteziklerin Alzheimer hastalığını nasıl etkilediğini anlamamızı kolaylaştırmaktadır.

 

Amiloid Beta Peptidin Kolinerjik Sisteme Etkisi: Anesteziklerin Rolü

Amiloid beta peptit ve nAChRs arasında direkt ilişki gösterilmiştir. Uygun konsantrasyonda amiloid beta peptit asetilkolin sentez ve salınımının çeşitli aşamalarında akut olarak negatif etkiler göstermektedir. Amiloid nörotoksisitesinde nöronal nAChRs önemli hedeflerden biridir. Düşük konsantrasyonda amiloid beta peptit verildiğinde hücrelerin nikotinik reseptör bağlanma noktalarında belirgin azalma, uzun süreli maruz kalındığında ise kolinerjik hücre toksisitesi ortaya çıkmaktadır. Yaş bu etkileri ağırlaştırmaktadır.

Anesteziklerin santral kolinerjik sisteme etkisi ajana göre değişmektedir. İsofluranın klinik konsantrasyonları amiloid prokürsör proteinin işlenmesini değiştirmekte ve amiloid beta peptit üretimini arttırmaktadır. Desfluran da benzer etki göstermekle beraber, bu üretim artışı sadece hipoksi varlığında olmaktadır. Propofol ve tiopentalde bu etki ortaya çıkmamaktadır. Bu bulgular Alzheimer hastalığında ve POKD riski yüksek yaşlıda anestezik kullanımı açısından dikkate alınmalıdır.

İn vitro çalışmalarda klinik konsantrasyonlarda desfluran ve isofluranın amiloid beta peptit proteininin yığılmasını sağladığını göstermiştir. Aşırı dozda propofolün de peptidin yapısını monomerik formdan oligomerik forma değiştirdiği, mikroaggregasyon yaptığı gösterilmiştir.

 

Kolinerjik Sistem ve Anestezikler

Kolinerjik muskarinik M1 reseptörlerinin aktivasyonu amiloid beta peptit metabolizmasında ve s-proteini’nin fosforilasyonunda rol oynamaktadır.

M1 reseptör selektif agonistleri amiloid prekürsör proteinini non-amiloidojenik ürünlere dönüştürmektedir. Bu M1 reseptörlerinin dual etkili olduğunu ve Alzheimer hastalığını sürecini değiştirebileceğini düşündürmektedir. Santral nAChRs ve mAChRs agonistleri kognitif performansta, öğrenme ve hafızada olumlu etki gösterirken, antagonistler bozulmaya neden olmaktadır.

 Anestezikler kolinerjik sistemi etkilerler. Volatil anestezikler ve ketamin nAchR’lerin potent inhibitörüdür. Desfluran selektif olarak M1 reseptörlerini bağlamakta, düşük konsantrasyonda sinyali arttırmakta, yüksek dozda ise deprese etmektedir. Sevoflurane doza bağlı olarak M1 ve M3 sinyalizasyonunu deprese etmektedir. İsofluran ise sadece M3 ile etkileşmektedir. Barbituratlar mAChR’lerin güçlü kompetitif antagonistidir; propofol supraklinik dozlarda nAChRs ve mAChRs üzerine etki göstermektedir. Opiodler (morfin, fentanil)  nAChRs ve mAChRs sinyalizasyonunu deprese etmektedir. Remifentanil kolinerjik sinapslarda asetilkolin salınımını değiştirmemektedir. Antikolinesterazlar ve nöromusküler blokerler, ilacın karakteristiğine ve serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonuna bağlı olarak kolinerjik transmisyona değişken etki göstermektedir. Fizostigmin M1 reseptörlerini, neostigmin M3’leri, pridostigmin ise her iki reseptörü aktive etmektedir.

Kolinerjik disfonksiyon bazal önbeyinde propofolün etkilerini potansiyalize edebilir. Dolayısı ile hipotetik olarak santral kolinerjik transmisyonu inhibe eden anestezikler POKD’un olası patogenezini etkileyebilirler.

 

Anestezikler ve Hücre Apoptozu

Klinik dozlarda isofluran nörogliomal hücrelerde apoptozu indüklemektedir. Bu olay amiloid beta peptit ve amiloid prokürsör peptit düzeylerinden bağımsız olarak gelişmektedir. Ancak amiloid prokürsör protein C-terminal fragmanları bu etkiyi potansiyalize etmektedir. Ayrıca apoptoza bağlı gelişen değişiklikler amiloid beta peptit oluşumunu arttırmaktadır. Isofluran, kendisi de apoptoza neden olan amiloid beta peptit aggregasyonunu da kolaylaştırmaktadır. Sonuçta bir kısır döngü gelişmektedir. Isofluranın endoplasmik inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) reseptörlerini aktive ettiği de gösterilmiştir. Bu reseptörler apoptotik etki gösteren aşırı kalsiyum salınımından sorumludurlar. Artmış IP3 reseptör aktivitesi olan nöronlar (bazı Alzheimer vakalarında veya Huntington hastalığında olduğu gibi) isofluran sitotoksisitesine karşı aşırı duyarlı olabilmektedir. Ancak N-metil-D-aspartik asit

reseptör parsiyal antagonisti, memantine, in vivo ve in vitro olarak isofluranın indüklediği apoptozu engelleyebilmektedir. Bu durum olayın sitozolik kalsiyum seviyelerine bağlı olduğunu düşündürmektedir. Desfluran da amiloid beta peptit üretimini ve kaspaz aktivasyonunu indüklemekte, ama bu etki sadece hipoksi varlığında görülmektedir.

 

Yaş Neden Önemli Bir Risk Faktörüdür?

Uzayan/geri dönüşsüz POKD açısından genel kabul gören tek risk faktörü yaştır. Genç ve yaşlı erişkin beyni bazı noktalarda farklılıklar göstermektedir: boyut, nörotransmitterlerin tipi ve dağılımı, metabolik fonksiyon, esneklik.

Yaşlanma adaptif yeteneklerde ilerleyici kayba neden olurken, ortam yaşlıdan daha fazla talepte bulunmakta ve bu dengesizlik demansa katkıda bulunabilmektedir. Yaşlı beyinde amiloid beta peptit düzeyinin artışı ve Alzheimer hastalığının bu madde ile ilişkisi dikkate alındığında, uzun bir anestezi uygulamasında  anesteziklerin bu madde ile etkileşimi olacağı da düşünüldüğünde, yaşlı hastalarda POKD insidansının artması sürpriz değildir.

 

Anesteziklerin Moleküler Büyüklüğü Önemli mi?

Genel anestezide kullanılan ajanları moleküler büyüklük açısından şöyle sıralayabiliriz: halotan > isofluran > sevofluran > propofol > tiopental > diazepam. Nükleer manyetik rezonans spektroskopik çalışmalar küçük moleküllü anesteziklerin  amiloid beta peptit oligomerizasyonunu yani aggregasyonunu kolaylaştırdığını ortaya koymuştur. Büyük moleküllü anesteziklerde bu olay izlenmemiştir.

 

Sonuç

Genetik ve moleküler biyolojideki ilerlemeler nörodejeneratif hastalakılardaki patofizyolojik süreçlere bakışımızı derinleştirmiştir. Bu sayede anestezikler ile kognitif sekel arasındaki olası bağlantılar daha iyi ortaya konabilmektedir. Bu derlemedeki hipotezi özetlersek:

  • Alzheimer hastalığı ve POKD santral kolinerjik sistemin anormal fonksiyonunun da işe karıştığı benzer mekanizmalara bağlı gibi görünmektedir.

  • Her iki patolojide de amiloid beta peptit üretimi ve oligomeizasyonu önemli rol oynamakta ve yaşlıların her ikisine yatkınlığının nedenini de açıklayabilmektedir.

  • Bazı anestezikler, örneğin volatil ajanlar, amiloid beta peptit oligomerizasyonuna neden olmaktadır. Bu eğilim anestezikler, POKD ve Alzheimer arasındaki ilişkiye işaret ediyor olabilir.

  • Yüksek beyin amiloid beta peptit seviyeleri yaşlı hastalardaki yüksek POKD riski için bir gösterge olabilir ve koruma ya da tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine temel hazırlayabilir.

Şu ana dek elde edilmiş sonuçların önemli bölümü hayvan çalışmalarına dayandığından bu konuda insanlardan elde edilecek daha fazla veriye gerek olduğu da unutulmamalıdır.

Geriatri ve Anestezi-1

tulay

Modern tıptaki gelişmelerle hem toplumda, hem de ameliyathanede karşılaştığımız yaşlı nüfus (ki epidemiyologlar tarafından yaşlı genelde 65 yaşın üzerinde tanımlanmaktadır) artmaktadır. Yandaş hastalıkların yokluğunda dahi bu hastalar genç nüfusa kıyasla perioperatif fizyolojik değişikliklere ve farmakolojik girişimlere farklı yanıtlar vermektedir. Bu ayki Anesthesiology derlemesinde daha çok yaşlılardaki değişmiş farmakolojik cevaplar üzerinde durulmuş, biz de konuyu 2 yazı ile sizlere özetleyelim istedik…. Pek çok örnekte yaşlı hastalar ilaçlara daha duyarlıdır; bu derlemede geçen “duyarlı” sözcüğü de farmakokinetik veya farmakodinamik nedenle belirli bir ilaç dozuna karşı gelişen abartılı cevap anlamında kullanılmaktadır.

Yaşlanma Sırasında Normal Fizyolojik Fonksiyon:

İnsanlar yaşlandıkça genel olarak organ fonksiyonunda bir azalma meydana gelir, ancak bu azalmalar hem organ sistemleri arasında hem de kişiden kişiye büyük farklılıklar gösterir. Dahası, bu hastaların kardiyovasküler ve pulmoner sistemleri fonksiyon kaybettiği için anestezi ve cerrahi esnasındaki fizyolojik cevapları etkilenebilir. Nispeten sağlıklı yaşlı hastalar bu azalmış fonksiyonları strese girmedikçe göstermeyebilirler. Yani, normal aktivitelerde yeterli fonksiyon gösterseler de major cerrahi ve anestezi gibi orta-ağır stres halinde bu durumu tolere edemeyebilirler. Kronik hastalık veya kronik hastalığın akut alevlenmesi hastanın perioperatif strese verdiği cevabı daha da engelleyebilir.

Yaşlanmaya ve yaşla beraber gelişen hücresel hasara ilişkin pek çok teori (örneğin hücrelerin DNA replikasyonu yapamaması ve normal bölünememesi, serbest radikaller gibi reaktif metabolitlerden kendilerini koruyamamaları gibi) bulunmaktadır. Dahası, insanlar yaşlandıkça protein yapıları değişir ve bu da yaşla beraber gelişen fizyolojik değişiklerin pek çoğundan sorumludur. Örneğin, kan damarı genişleyebilirliği yaşlı hastalarda belirgin şekilde azalır ve bu endotelyal disfonksiyon ve artmış intimal kalınlıkla birleşince hem sistolik kan basıncının artmasına hem de sol ventrikül iş yükünün artmasına neden olacaktır. Miyokardiyal hipertrofi, artmış kollajen birikimi ile beraber bir sol ventrikül yaratır ki bu da kalp debisinin korunması için yeterli preload (önyüke) ihtiyaç duyulması anlamına gelir. Bu yaşlı hastaları sıvı yüklenmesine daha açık hale getirir. Dahası, körleşmiş barorefleksler geriatrik hastaların hipovolemiye karşı normal cevabı daha zor vermelerine ve ilaç tedavisi ile ortostatik hipotansiyona daha açık hale gelmelerine neden olur. Tüm bu değişimler beraber ele alındıklarında, yaşlı hastaları sıvı hareketleri ve kan kaybına daha duyarlı hale getirir.

Yaşlanmayla beraber solunum sistemi de belirgin değişiklikler gösterir: Zorlu ekspiryum hacmi azalır, fizyolojik şant ve kapanma hacmi artar. Bu solunum değişikleri perioperatif dönemde yaşlı hastaları atelektazi, pnömoni ve hipoksiye eğilimli kılar.

Yaşlı hastalar, genç olanlarla kıyaslandığında daha fazla yağ dokusu daha az kas dokusu ve azalmış oplam vücut sıvısına sahiptir. Renal fonksiyon zaman içinde azalır ve bu azalmış glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ve bozulmuş sekresyon olarak kendini gösterir. Glomerüler filtrasyon hızına dayanan kreatinin klirensi Cockroft–Gault formülüne göre hesaplanabilir.

GFR üzerindeki değişiklikler bireyden bireye geniş farklılıklar gösterir. Azalmış kas kitlesi nedeniyle, serum kreatinin seviyesi düşmüş GFR’ye rağmen normal sınırlarda kalabilir. Tüm bu faktörler ilaçların farmakokinetiğini etkiler. Buna ilave olarak, protein bağlanmasındaki değişiklikler serbest ilaç miktarını değiştirirler. Bu özellikle yüksek oranda proteine bağlanan ilaçlar için önemlidir.

Yaşlı hastalar postoperatif dönemde özellikle deliryum ve kognitif fonksiyonlarda azalmaya eğilimlidirler ve bu komplikasyonlar artmış mortalite ile ilişkilidir. Örneğin yaşlı hastalarda postoperatif kognitif disfonksiyon insidansı hastaneden çıkışta %41, çıkıştan 3 ay sonra %13 olarak bildirilmektedir. Preoperatif hafıza ile ilişkili şikayetler erken demansın bulguları olabilir ve buna uygun olarak değerlendirilmelidir. Her ne kadar bu ciddi komplikasyonların etiyolojisi bilinmese de, ilerleyen yaş, düşük sosyoekonomik seviye ve serebral inme hikayesinin olması gibi bir takım risk faktörleri bulunmaktadır. Bu risk faktörlerinin varlığı anestezisti aşırı ilaç maruziyeti ile istenmeyen sonuçlarla karşılaşma konusunda dikkatli olmaya itmektedir.

Farmakokinetik:

Yaşlanma işlemi perioperatif dönemde kullanılan pek çok ilacın hem farmakokinetiğini (“vücudun ilaca ne yaptığını” yani ilacın kan ve değişik dokulara dağılımı ve metabolizması) hem de farmakodinamiğini (ilacın vücuda ne yaptığını yani ilaç tarafından gerçekleştirilen farmakolojik istenen ve istenmeyen etkileri) değiştirir.

Genel bir kural olarak yaşlı hastalar ilaçlara daha hassastır çünkü hem verilen herhangi bir doz için farmakokinetik değişikliklere bağlı olarak ilaç plazma konsantrasyonu daha yüksektir, hem de verilen ilaca karşı hassasiyet artmıştır. Herhangi bir ilaç dozu için, plazma konsantrasyonu ve dağılım hacmi birbirleriyle ters orantılıdır. Yaşlandıkça toplam vücut suyu azalır ve yine yaşla birlikte diüretik kullanımı artar. Bu nedenle daha küçük dağılım hacmine sahip hidrofilik ilaçlarda herhangi verilen bir doz için daha yüksek plazma konsantrasyonları gözlenir. Bu sonuçta daha fazla farmakolojik etki oluşmasına neden olur. Örneğin morfinin yaşlılardaki dağılım hacmi gençlerin neredeyse yarısı kadardır. Ancak yine de ilaç etkisi önemli ölçüde etki yerindeki dağılım hacmine bağlıdır.

Diğer yandan vücut yağ oranının artışıyla yağda çözünen ilaçların dağılım hacmi artar. Bu durumda yağda çözünen ilaçların eliminasyonu gecikir. Buna en iyi örneklerden biri diazepamdır; diazepamın eliminasyon yarı ömrü yaşlılarda birkaç kat artar. Bu uzamış yarı ömür tek doz diazepam için sorun yaratmasa da, tekrarlayan dozlarda daha ciddi sorun yaratır.

Pek çok anestetik ilaç bir dereceye kadar proteine bağlanan ilaçlardır. Albümin yaşlılarda %20 kadar azalır, bu oran kötü beslenme ile daha da fazlalaşabilir. Propofol özellikle proteine bağlı bir ilaç olduğundan, orta derecede azalmış albümin düzeyleri bile propofol serbest ilaç miktarını önemli şekilde etkiler.

Hepatik Metabolizma:

Yaşlanma ile karaciğerin hem büyüklüğü, hem de kan akımı azalır. Karaciğer ağırlığı tüm erişkin yaşamı boyunca neredeyse sabit kalırken (yaklaşık tüm vücut ağırlığının %2.5’i), 50 yaşın üzerinde karaciğer ağırlığı giderek azalır ve 90 yaşında vücut ağırlığının %1.6’sını karşılar hale gelir. Benzer şekilde hepatik kan akımı giderek azalır (yılda %0.3-1.5 oranında) ve 25 ile 65 yaş arasında hepatik kan akımında yaklaşık %40 azalma meydana gelir.

Karaciğer ilaçları faz I ve II metabolizma yoluyla elimine eder. Faz I öncelikli olarak sitokrom P450 sistemi ile katalizlenir ve ilaç oksidasyonu, redüksiyonu ve hidrolizini içerir. Faz I aktivitesinin yaşla azalıp azalmadığı bilinmemektedir. Diğer faktörler (örneğin sigara içimi, sedanter yaşam, diyet) yaştan daha büyük bir etkiye sahiptirler. Yine de anestezistler yaşlı hastalarda faz I metabolizmasının azalma olasılığını göz önüne almalıdırlar. Faz II metabolizması asetilasyon ve konjugasyonu içermektedir. Pek çok çalışma bu fazın yaşlanmadan etkilenmediğini göstermektedir. Yüksek ekstraksiyon oranına sahip ilaçlar, karaciğerden geçerken bir anlamda “temizlenirken”, düşük ekstraksiyon oranına sahip ilaçlarda karaciğer geçişi sonrası konsantrasyonda azalma meydana gelmez. Yüksek ekstraksiyonlu ilaçlar kan akımına bağlıdır ve bu nedenle klirenslerinde “akım sınırlı” olmalarından bahsedilir. Düşük ekstraksiyon oranına sahip ilaçlarsa karaciğer büyüklüğü, total enzim kapasitesi gibi intrensek klirense bağlıdır ve bu nedenle “kapasite sınırlı” olarak adlandırılırlar. Her ne kadar konjugasyonlu ajanların intrensek klirensi yaştan etkilenmese de , yüksek ekstraksiyon oranına sahip ilaçların (örneğin ketamin, flumazenil, morfin, fentanil, sufentanil ve lidokain) eliminasyonu doğrudan karaciğer kan akımına bağlıdır. Yaşlı hastalarda bu ilaçların klirensi , karaciğer kan akımındaki azalmaya paralel şekilde %30-40 kadar azalır. Yaşlılarda total karaciğer büyüklüğündeki azalmaya bağlı olarak düşük ekstraksiyon oranı gösteren ilaçların intrensek klirensi azalır diye düşünülebilir; ancak bu ikisi arasında ilişki gösterilememiştir. Yine de azalmış albümin seviyeleri nedeniyle ilacın serbest kısmı artar ve bu da azalmış hepatik metabolizmanın etkilerini karşılar.

Böbreklerden Eliminasyon:

Yaşlandıkça, kısmen ilerleyen glomeruloskleroza bağlı olarak, böbrek fonksiyonları azalır. Glomerüller sayıca azaldıkça ve daha az fonksiyonel hale geldikçe, glomerüler filtrasyon hızı azalır. Bunun dışında yaşla beraber renal kan akımı azalır. Tüm bu sıralananlar 20 ila 90 yaşı arasında GFR’de %25-50 azalmaya neden olurlar. Bu nedenle yaşlılarda primer olarak böbrek yoluyla elenen ilaçların klirensinde azalma beklenir. Anestetik ilaçlarda dahil olmak üzere tüm ilaçlar bir miktar glomerüler filtrasyona uğrar. Yağda çözünen ilaçlar ( ki bunlar arasında pek çok anestetik ilaç ve adjuvan ilaçlar da bulunur) tubullerde tekrar geri emilirken, suda çözünen metabolitler salgılanır. Aktif metabolitler (örneğin morfin-6- glukoronit) ve bazı suda çözünen metabolitler (örneğin bazı kas gevşeticiler) eliminasyon için böbreğe bağımlıdır. Bu nedenle azalmış renal fonksiyon bu ilaçların atılımını etkileyebilir.

Farmakodinamik:

Bir ilacın etki büyüklüğü, etki bölgesindeki konsantrasyonu dışında hedef bölgedeki reseptör sayısına, sinyal transdüksiyonuna (reseptör stimülasyonuna cevap verme yeteneğine) ve normal fonksiyonların korunmasına yönelik homeostatik işlemlere dayanır. Farmakodinamik geriatrik nüfusta farmakokinetik kadar fazla çalışılmamıştır. İlaçlara hassasiyet yaşla artabilir veya azalabilir. Örneğin yaşlı hastalar farmakokinetik değişiklikler göz ardı edildiğinde bile, bezodiazepinlere daha fazla hassasiyet göstermektedirler. Bu hassasiyetin nedeni olarak GABA tip A reseptörlerinde yaşla meydana gelen değişiklikler suçlanmaktadır. Yine de yaşlı hastalar perioperatif dönemde kullanılan bazı ilaçlara daha fazla direnç gösterebilirler. Örneğin geriatrik nüfus adrenerjik agonist ve antagonistlere (örneğin isoproterenol veya propranolol) daha az hassastır. Yaşlılarda azalmış reseptör sayısı ve/veya affinitesi ile beraber hücresel cevapta değişikliklere sık rastlanır. Gecikmiş homeostatik işlemlerde anestetik ilaçlara karşı gelişen kardiyovasküler hassasiyetti açıklayabilir. Yani, anestetik ilaçlar (örneğin propofol) hipotansiyona neden olabilir ve gençlerde buna karşı gelişen artmış kalp hızı ve kontraktilite cevabı yaşlılarda gecikebilir.

Allerji – Anafilaksi ve Anestezi 4

mukadder

Allerjik Reaksiyonların Preoperatif Profilaksisi ve Koruyucu Stratejiler

Anestezi ve allerji/anafilaksi serisini gene yeni bir derlemeden bazı alıntılarla kapatmak istiyorum. Bu derlemede ‘‘A Cardarelli Hospital Radiocontrast Media and Anesthetic-Induced Anaphylaxis Prevention (CHRAIAP)’’ çalışma grubunun anestezikler ve kontrast maddelere bağlı anafilaksi ve bundan koruma için uygulanacak stratejiler ile ilgili deneyimi aktarılmış. Yazı aslında anestezistler kadar, allerji uzmanlarını, radyologları ve allerjik hastalarla uğraşan doktorları da ilgilendirmekte.

Bronşial astma veya KOAH tanısı olanlarda anestezi uygulamasını takiben obstrüktif semptomların alevlenmesi sık görülmekte. Genel, lokal, rejyonel dahil tüm anestezi uygulamalarında anafilaktik reaksiyon sıklığı 1:13000. Kas gevşeticilere bağlı anafilaksi ise 1:6500 oranında görülüyor. Mortalite %3.4; genel anesteziye bağlı ölümlerde anafilaksinin payı ise %4.3. Bu sayılar duyarlılaşmış hastalarda ya da geçmiş anestezilerinde anafilaktik reaksiyon geçirmiş hastalarda prevantif önlemlerin, profilaktik tedavilerin gerekliliğini akla getirmekte. Peki kime, nasıl profilaksi uygulamalıyız? Profilaksi gerçekten işe yaramakta mı? Hastanın öyküsünü nasıl değerlendirmeliyiz?

Anafilaksi Riskini Etkileyen Problemler
Bir çok anesteziğin akciğer parankimi, cilt ve kalp dokusundan izole edilmiş bazofil ve mast hücrelerinden histamin ve triptaz salınımını uyardığı gösterilmiş.
Bronşial hiperreaktivite çeşitli stimulanlara cevap olarak ortaya çıkan abartılı bronkokonstriksiyon olarak tanımlanıyor ve indüksiyon veya idame sırasında görülebiliyor. Bronş hiperreaktivitesinin sıklığı %10 ve %0.17-20 arası görülen perioperatif bronkospazmın en önemli risk faktörü. İntraoperatif bronkospazmın en önemli risk faktörü trakeal entübasyon; bronkoskopi, endobronşial biyopsi gibi girişimler özellikle astmatik çocuklarda semptomları alevlendirebiliyor.
Aspirinin indüklediği astma ise bir diğer risk faktörü ve respiratuar komplikasyonlarda payı olduğu düşünülüyor. Bu tür hastalarda ağrı, emosyonal stres, yüzeyel genel anestezi bronkospazmı indükleyebiliyor.

Profilaksiyi Etkileyen Risk Faktörleri
Hastayı allerjik reaksiyondan korumada anestezi sırasında kullanılan her türlü ilaç ve maddeyi dikkate almak gerekiyor. Allerji tanısındaki yetersizlikleri de göz önünde bulundurmak önemli.
Hafif respiratuar allerji (allerjik rinit veya hafif bronşial astma), hastalıkta alevlenme yoksa genellikle bir risk faktörü olarak değerlendirilmemekte. Cilt hastalıkları örn. mastositoz ve kronik ürtiker-anjioödem IgE kökenli olsun olmasın üretilmiş vasoaktif maddelerin (histamin, triptaz) salınımı açısından risk faktörü olarak görülmeli.
Meme kanserinde sentinel nod işaretlemesi için ameliyat sırasında kullanılan isosulfan mavi ile ciddi anafilaktoid reaksiyon sıklığı %1.1-2.
Beta-bloker ve ACE inhibitörlerinin kullanımından kesin olarak kaçınmak gerekliliği henüz tartışmalı (Immunol Allergy Clin North Am. 2001;21:795-812).

Fizyopatoloji Açısından Dikkat Edilecek Noktalar
IgE kökenli anafilaktik reaksiyonlarda duyarlılaşma ilaç allerjen maddelerin hastaya tekrarlayan uygulamalarının yapılmış olması gerekli; dolayısı ile allerjik reaksiyon öngörülebilir olmakta. Ancak anafilaktoid reaksiyonlar kimi zaman bir maddenin ilk uygulamasında da ortaya çıkmakta ve öngörülememekte. Lokal anesteziklere karşı tip I reaksiyon nadir iken tip IV reaksiyon daha fazla gözlenmiş. Anafilaktik reaksiyonlar genellikle hemen ortaya çıkmakla beraber, kontrast madde kullanılmış vakalarda anesteziden bir saat sonra gelişmiş vakalar da bildirilmiş.
Korumada esas nokta bilinen veya şüpheli allerjenin yerine alternatif ilaç/maddenin kullanımı.

Anafilaktik Reaksiyonda Ayırıcı Tanı
Genel anestezi sırasında anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonun ayırıcı tanısı klinik olarak mümkün değil. Ancak klinik semptomların sonradan anafilaktik reaksiyonu kanıtlanmış hastalarda daha ağır seyrettiği gösterilmiş. Anafilaktoid reaksiyonda cilt semptomları daha sık iken, anafilaktik reaksiyonda kardiyovasküler ve bronko-obstrüktif olaylar daha fazla. Ayrıca kardiyovasküler ve respiratuar komplikasyonlar tek semptom olarak ortaya çıkmışsa yanlış tanı da mümkün. Hastanın anestezi sırasında örtülmüş olması, ateş basması veya kaşıntıyı tanımlama olanağı olması da tanıyı etkilemekte. Ayrıca kullanılan ilaçlar klinik belirtileri veya şiddetini maskeleyebilmekte.
Genel anestezi sırasında şu klinik tablolar anafilaksinin ayırıcı tanısına girmekte:
Aritmiler
Bronşial astma
Kardiyojenik şok
Jarisch–Herxheimer reaksiyonu
Herediter anjioödem
Kanama
Mastositoz
Vasoaktif bir ilacın aşırı dozu
Perikard tamponadı
Postekstübasyon stridor
Pulmoner emboli, pulmoner ödem
Sepsis
Tansiyon pnömotoraks
Vasovagal reaksiyon
Venöz hava embolisi

Kaşıntı ve hafif şiddette ürtiker kontras madde sonrası %70’e varan sıklıkla hemen ortaya çıkan belirtiler. Daha ağır reaksiyonlarda kardiyovasküler ve respiratuar semptomlar görülüyor. Geç cilt reaksiyonları genellikle hafif-orta şiddette olmakla beraber, Stevens–Johnson sendromu, toxic epidermal nekroliz, kutanöz vaskülit gibi ciddi reaksiyonlar da bildirilmiş.

Profilaktik Tedavinin Planlanması
Tüm klinik durumları kapsayabilecek bir profilaktik tedavi olmadığından, yapılacaksa profilaksi ve kullanılacak ilaçlar kar-zarar hesabı yapılarak planlanmalı.
Profilaktik Antihistaminik Kullanımı
Anafilakside histaminin H1 ve H2 reseptörleri (tek veya kombine olarak) patofizyolojide rol oynuyor. Anestezi indüksiyonu sırasında histamin salınımı %13-16 sıklıkla olmakta. Histamine bağlı kardiyorespiratuar problemlerin çok düşük plazma histamin düzeylerinde görüldüğü, H1-H2 reseptör blokerleri kullanılmış hastalarda histamin salınımı insidansının azaldığı gösterilmiş.
Dolayısı ile kullanımını önerenler olmakla birlikte rutin kullanımları tartışmalı.
Nedeni için H1 ve H2 reseptör aktivasyonunun etkilerine bir bakalım:
H1 reseptörlerinin aktivasyonunda artış: Kaşıntı ve ağrı, vasküler permeabilite, hipotansiyon, kızarma, baş ağrısı, taşikardi, bronşiyal obstrüksiyon ve öksürük reseptörlerinin stimülasyonu, prostaglandin üretimi, histamin, lökotriyen ve diğer mediyatörlerin salınımı, eosinofil ve diğer hücrelerin birikimi.
H1 reseptörlerinin aktivasyonunda azalma: Atriyoventriküler nod ileti zamanında uzama.
H2 reseptörlerinin aktivasyonunda artış: Gastrik asit sekresyonunda artma, vasküler permeabilite, hipotansiyon, kızarma, baş ağrısı, taşikardi, bronşiyal obstrüksiyon, hava yollarında mukus üretimi, ventriküler inotropik etki, atriyal kronotropik etki.
H2 reseptörlerinin aktivasyonunda azalma: Nötrofil, bazofil, kemotaksis ve enzim salınımı, lenfosit sitotoksisitesi ve proliferasyonu.
Histaminin koroner arterlere etkisini H1 antagonistleri, atrium ve ventriküllere etkisini ise H2 antagonistleri bloke ediyor; dolayısı ile ikili kullanımın anafilaktik reaksiyon sırasında kardiyovasküler etkilere karşı prevantif olacağı düşünülebilir. H1 antagonistlerinin aritmi gibi kimi kardiyovasküler yan etkileri bu ajanların bazılarının kardiyotropik özelliklerine bağlanmakta.
Antihistaminiklerin birinci jenerasyonu genellikle sedasyona, hatta duyarlı hastalarda konvülsiyona neden olabilmekte. Elektif vakalarda yeni jenerasyon H1 antagonistlerin kullanımı yüksek etkinlik, düşük dozaj, günde bir kez kullanım, sedasyon etkisinin düşüklüğü gibi özellikleri nedeniyle önerilmekte. Ancak bu ajanların parenteral formu yok.
H1-H2 blokerlerin kombine kullanımı plazma genişleticiler, morfin, protamin, kimopapain, kontrast madde gibi non-spesifik histamin salınımına neden olan maddelerin hemodinamik etkilerinden korumakta.
İkili kullanımın daha fazla koruduğu, çocuklarda da başarı sağladığı kabul edilmekte. Ancak kas gevşetici anafilaksisinde allerjik cilt reaksiyonlarını engellemediği de bildirilmiş.
H1+H2 blokere ek olarak kortikosteroid uygulanmasına ilişkin deneyim ise çok az.

CHRAIAP’ın riskli hastalarda anestezi öncesi tedaviye ilişkin önerileri:
Bu grubun daha önce bahsettiğim bir derlemedeki algoritmadan farlı önerileri var.
Elektif vakalar: Düşük veya orta riskli hastalarda uygulamadan önce en az iki gün boyunca H1+H2 bloker ve kortikosteroid (son tablet genel anestezi veya kontrast madde verilmeden 1 saat önce verilmeli). Yüksek riskli hastalarda dozlar arttırılıyor veya profilaksi 3-4 gün önce başlatılıyor; bazı vakalarda ek olarak uygulamadan 1 saat önce 20-40 mg metilprednizolon veriliyor.
Kontrolsüz hipertansiyon, diabet gibi vakalarda steroid verilmiyor veya kar-zarar hesabına göre yakın kan basıncı, şeker kontrolü ile uygulanıyor.
Astmatik hastalarda spirometrik test sonuçlarına göre profilaksiye inhale steroid ve beta2-agonist ekleniyor.
Acil vakalar: Uygulamadan hemen önce iv H1+H2 reseptör antagonisti ve steroid uygulanıyor.

Kontrast maddelere karşı geç reaksiyonların profilaksisi için öneriler:
Literatürde bu amaçla prednizon (50 mg/gün) ve cetirizine (20 mg/gün) kullanılmış ve başarısız olmuş bir vakada tekrar kontras madde kullanımı öncesi, 1 hafta önce başlayıp, uygulamadan sonra 2 hafta devam eden 6-metil-prednisolon (40 mg/gün) + oral siklosporin (100 mg/12 saat) tedavisinin başarısından bahsedilmekte.

Bazı Vakada Profilaksi Neden Etkisiz?
Jeneralize reaksiyonlar büyük oranda öngörülememekte ve bazı vakada reaksiyon standart bir premedikasyon ile baskılanamayacak şiddette ortaya çıkmakta. Örneğin fatal lateks anafilaksisinde profilaksi koruyucu olmamakta; prevantif tek önlem lateks içermeyen materyalin kullanılması.

Kısacası elimizde her durum ve her hasta için geçerli standart yöntem yok. Önemli olan hastanın ve yapılacak uygulamanın boyutlarının değerlendirilmesi ve var olan problemlere göre ön hazırlığın yapılması, alternatiflerin hesaba katılması. Anahtar nokta anestezisitin perioperatif dönemde her şeye hazırlıklı, her türlü semptoma karşı uyanık olup hızlı ayırıcı tanıya giderek acil tedaviyi yerinde uygulayabilmesi.