Malign Hipertermi ve Anestezi

Malign hipertermi (MH) iskelet kasının kalıtsal, farmakogenetik hastalığıdır. Yatkınlığı olanlarda halojenli volatil anestezikler, depolarizan kas gevşeticiler, hatta nadiren ağır egzersiz ve/veya ısıya maruz kalmakla tetiklenebilmektedir.

MH yatkınlığı iskelet kas lifinde değişmiş kalsiyum regülasyonuna bağlı; bunun nedeni ise sarkoplazmik retikulumdaki, örneğin riyanodin reseptörü gibi, kalsiyum serbestleyen kanallardaki bozukluk. MH tetiklendiğinde sarkoplazmik retikulumdan aşırı miktarda kalsiyum serbestlenmeye başlıyor ve hipermetabolik bir durumla sonuçlanıyor. Tipik klinik belirtiler taşikardi, kas rijiditesi hiperkapni ve hipertermi.

Sıklığının 1:5000- 1:100.000 olduğu düşünülmekteyken, son yıllarda daha arttığı belirtilmekte. Otozomal dominant geçişi hesaba katıldığında insidansın 1:3000 olduğu hesaplanıyor. MH hikayesi veya yakınlarında MH hikayesi olduğu için riski yüksek olan hastalarda anestezistin uygun anesteziyi uygulayabilmek için hazırlıklı olması gerekiyor. Bu yazıda MH ile ilgili yenilikleri içeren bir derlemeden bölümler sunulacaktır.

MH Riski Taşıyan Hastalar
MH hikayesi veya riski olan hastaların pek azı tam tanı konmuş olarak karşımıza gelmektedir. Anamnezinde MH krizi şüphesi bulunanlar anesteziden önce tanı konmak üzere bir MH merkezine yönlendirilmeli, in-vitro kontraktür testi (İVKT) ve genetik danışma yapılmalıdır. Hasta İVKT’ni reddediyorsa veya yapılması imkansızsa (yenidoğan, acil operasyon) MH tetiklemeyen (“trigger-free”) anestezi tekniği uygulanmalıdır. Hastanın yakınları da testten geçirilmelidir.

IVKT’nin %100 spesifik ve sensitif olmadığı bildirilmiştir. Yerine geliştirilen testlerle de farklı sonuca ulaşılamamıştır. MH şüphesi olan ama IVKT ve/veya genetik test ile tanısı bulunmayan hastalarda, klinik tanıyı desteklemek için bir klinik derecelendirme skalası (“clinical grading scale”) geliştirilmiştir. Bu sistem klinik parametreleri değerlendirip elde edilen skoru 6 kategoriye ayırmaktadır. Ancak MH epizodunun bu sistemle değerlendirilebilmesi gerekli verilerin bulunmasına bağlı olduğundan, eksik veriler MH riskini yanlış olarak düşük değerlendirmeye yol açmaktadır. Bu nedenle skor 6 ise olay “neredeyse kesin MH” olarak kabul edilmekle birlikte, düşük değerler tanı için kullanılmamalıdır.

Anestezi almayan bazı hastalarda görülen “uyanık” MH atakları MH-benzeri reaksiyonlar olarak tanımlanmaktadır. “Human stress syndrome” olarak adlandırılan bu ataklar öncelikle emosyonal ve fiziksel stres durumunda gözlenmiştir ve MH-duyarlı domuzlarda gözlenenlere benzemektedir. Ayrıca bu vakalarda IVKT’de MH’ye yatkınlık saptanmaktadır. Bazılarında riyanodin reseptör (RYR1) geninde de mutasyon bulunmaktadır. Yeterli kanıt bulunmamakla beraber stresin indüklediği MH-benzeri epizot geçirmiş hastalarda MH-tetiklemeyen anestezi uygulanması önerilmektedir.

Pek çok hastalık (King–Denborough sendromu, osteogenesis imperfekta vs.) kesin neden oluşturmamakla birlikte MH ile ilişkilenmektedir. Bu hastalıkların zaten nadir görülmeleri, kas ve enzim patolojilerinde genetik heterojenite olması, bu hastalara rutin IVKT uygulanmaması, uygulansa bile testin %100 kesin sonuç vermemesi nedeniyle özellikle nöromusküler hastalıkların MH ile ilişkisi net ve kesin olarak ortaya konamamaktadır. “Central core disease” (CCD) MH yatkınlığına neden olan nadir bir miyopatidir; çoğu hastada RYR1 geninte mutasyon saptanmıştır. Hipokalemik periyodik paralizinin MH yatkınlığı ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir. Duchene veya Becker musküler distrofi yüksek MH riski taşıyan hastalıklar.

MH’nin Tetikleyicileri
MH’ye yatkın hastalarda tüm volatil anesteziklerden (metoksifluran, enfluran, halotan, desfluran, sevofluran, isofluran) ve depolarizan kas gevşeticiden (süksinilkolin) uzak durulmalıdır.

Ketamin MH’yi tetiklememekle beraber, MH yatkınlığı olan hastalarda iki nedenle kullanılmasından kaçınılmalıdır: 1. Sempatik stimülan etkisi kardiyovasküler cevabı değiştirir, 2. Santral mekanizma ile kas tonus artışını provoke ettiğinden MH’de klinik tanıyı zorlaştırabilir.

MH’ye yatkın domuzlar vücut sıcaklığının artması MH’yi tetikleyebilmektedir. İnsanlarda benzeri ilişki fazla araştırılmamıştır.

Serotonin reseptör agonistleri, psikotrop ilaçlar (örn. ekstasi), hayvan çalışmalarına ve anestezi dışı MH olgularına ait raporlara dayanılarak MH tetikleyicisi olarak suçlanmıştır.

MH Yatkınlığı Olan Hastalarda Preoperatif Değerlendirme
MH yatkınlığı olan veya şüpheli vakalarda önceki anesteziler ve komplikasyonlar ile ilgili bilgiler toplanmalıdır. Şüpheli durumlarda bir MH merkezi (European Malignant Hyperthermia Group [ www.emhg.org ], Malignant Hyperthermia Association [ www.mhaus.org ]) ile ilişkiye geçilmesi önerilmektedir.

MH adayı hastalar anestezi konusunda çok endişeli olduklarından, preoperatif hasta ile olası problemler konuşulmalı, kendisine her türlü gerekli girişim, medikasyon ve dantrolen tedavisinin uygun şekilde yapılacağı anlatılmalıdır.

Hasta hazırlığı bu tür hastalar için önerilen standartlara göre yapılmalıdır. Nöromusküler patoloji şüphesi varsa preoperatif değerlendirilmeli ve tanıya ulaşılmaya çalışılmalıdır. Gerekirse kreatin kinaz, kan gazı analizi vs gibi laboratuar değerleri ile hastanın son durumu değerlendirilmelidir.

MH Yatkınlığı Olan Hastalarda Anestezi
Eski vaka sunularında MH riskini azaltmak için dantrolenin profilaktik kullanımı savunulmaktaydı. Günümüzde uzmanlar oral dantrolen premedikasyonunu önermemektedirler. Zira oral tedavi gerekli dantrolen plazma konsantrasyonunu garanti etmediği gibi, yan etkiler (örn. ağır kas gücü kaybına bağlı solunum yetersizliği) de görülebilmektedir.

İntravenöz dantrolen profilaksisi de günümüzde önerilmemektedir. Pek çok MH yatkınlığı olan hasta profilaksi yapılmaksızın anestezi almış ve MH gelişmemiştir. MH yatkınlığı olan ve MH tetiklemeyen anestezi uygulanan hastalarda şu ana dek anestezi sırasında ve sonrasında komplikasyon bildirilmemiştir.

Önemli olan beklenmeyen MH geliştiğinde ameliyathanede yeterli miktarda dantrolen (10 mg/kg) bulunmasıdır.

Bazı vakalarda stresin MH’yi tetiklediği bilinmektedir. Bu nedenle hastaya perioperatif sakin, stresten uzak bir atmosfer sunulmalı, anksiyoliz amacıyla benzodiazepin premedikasyonu yapılmalıdır.

Yayınlanmış MH rehberlerinde, hastalara kullanılacak anestezi makinasının özel şekilde hazırlanması önerilmektedir: Anestezi makinası volatil ajandan arındırılmalıdır; bu amaçla vaporizör çıkartılmalı, volatil ajanla teması olan tüm aksam çıkartılıp değiştirilmelidir. Yeni takılan anestezi devresi 10 L/dak’lık taze gaz akımı ile en az 10 dakika “yıkanmalıdır”. Ancak bu önerilerin eski tip anestezi makinalarına göre yapılmış olduğu akılda tutulmalıdır. Artık kalmış volatil anesteziğin kabul edilebilir miktarı <5 p.p.m (parts per million) olarak bildirilmektedir ve yeni jenerasyon anestezi makinalarının bu değere düşmesi belirgin şekilde daha fazla zaman gerektirmektedir. Ancak rehberlerde henüz buna uygun düzenleme yapılmamıştır. Alternatif bir dekontaminasyon tekniği ise anestezi devresinin inspiratuar koluna aktif kömür filtresi takılmasıdır. Sevofluranın rezidüel konsantrasyonunun bu teknikle 10 dakika içinde <5 p.p.m düzeyine indiği gösterilmiştir.

EKG, kan basıncı, ETCO2, SpO2 ve vücut sıcaklığı sürekli izlenmelidir. Testler için gereğinde kan almak üzere geniş venöz damar yolu açılmalıdır. İnvazif monitörizasyon endikasyonu hastanın durumuna ve cerrahinin boyutuna göre konulmalıdır.

Tetiklemeyen (trigger-free ) genel veya rejyonal anestezi uygulanabilir; anestezi indüksiyonu stresten uzak sakin ortamda yapılmalıdır. Genel anestezi indüksiyonu için opioidler, barbitüratlar, etomidat, propofol, benzodiazepinler, azot protoksit ile yapılabilir. Bir başka alternatif xenon kullanımı olabilir. Nondepolarizan kas gevşeticiler genel olarak güvenli kabul edilmektedirler.

Rejyonal anestezi için ester veya amid tipi lokal anestezikler kullanılabilir. MH geçirdiğinden şüphelenilen hastaların kas biyopsisi için lokal anestezide lidokain ve bupivakain başarıyla kullanılmıştır.

Anestezinin sonlandırılması ve uyanma dönemi sakin bir ortamda geçirilmelidir. Sonrasında hastaların ne süre ile monitörize edilmeleri gerektiği konusunda yeterli bilgi yoktur. Ancak hastanın durumu ve cerrahinin tipine göre 1.5 saatlik izlemenin uygun olduğu düşünülmektedir.

Aşağıda MH açısından güvenli ilaçlar görülmektedir:
İntravenöz anestezikler: Barbituratlar (tiopental, metoheksital, heksobarbital, vs.), propofol, etomidat, ketamin, benzodiazepinler (midazolam,diazepam, vs.)
Analjezikler: Opioidler (sufentanil, fentanil,remifentanil, alfentanil, morfin,oksikodon, meperidin, vs.), opioid-antagonisleri (nalokson)
Nonvolatil anestezikler: Azot protoksit, xenon
Nondepolarizan kas gevşeticiler: Rokuronyum, pankuronyum, vekuronyum, mivakuryum, (sis-)atrakuryum, doksakuryum
Lokal anestezikler: Ester tipi (prokain, tetrakain, kokain, kloroprokain, vs.), amid tipi (lidokain, prilokain, mepivakain, ropivakain, levobupivakain, vs.)

MH ve Günübirlik Anestezi
Geçmişte MH yatkınlığı olan hastalar minör cerrahi sonrasında bile takip amacıyla gece hastanede interne edilirlerdi. Bu yaklaşım artık tartışılmaktadır. Bu hastaların sorunsuzca günübirlik vaka olarak tedavi edilebilecekleri bildirilmiştir. Ancak mutlaka gerekli ve yeterli postoperatif bakım sağlanmalı, ayrıca dantrolen bulundurulmalıdır.

Özetleyecek olursak MH nadir ancak yaşamı tehdit eden bir sendromdur. MH yatkınlığı olabilecek hastalar mutlaka iyi incelenmeli, IVKT ve genetik tetkiklerle tanı konmalıdır. Uygun hazırlık ve tetiklemeyen anestezi tekniği ile bu hastalar güvenle anestezi alabilmekte, hatta günübirlik cerrahi bile yapılabilmektedir. En önemli nokta kurumların, gelişebilecek MH için yeterli miktarda dantroleni bulundurmalarıdır.

İntraartiküler Lokal Anestezik İnfüzyonu ve Kondroliz

Eklem girişimleri sonrası postoperatif analjezi amacıyla intraartiküler sürekli lokal anestezik infüzyonu kullanımı, sunduğu avantajlar sayesinde taraftar bulmuş bir uygulama. Genellikle diz veya omuz ameliyatlarında multimodal analjezinin parçası olarak başarıyla uygulanıyor ve opioid tüketimini azalttığı, hastanede kalış süresini kısalttığı bildiriliyor. Elastomerik pompaların kullanımının yaygınlaşması ile birlikte bu yöntemin popülaritesi de artmış durumda.

Ancak son zamanlarda kondroliz gelişen bazı hastaların kayıtları incelendiğinde ortak nokta olarak postoperatif dönemde sürekli infüzyon şeklinde intraartiküler lokal anestezik kullanıldığı görüldü ve yöntemin kondrolizden sorumlu olacağı düşünüldü. Bu raporlardan sonra yapılan in vitro çalışmalar değişiklik sonuçlar ortaya koydu. Bir çalışmada bupivakainin kondrositler üzerine minimal nekrotizan etkisi gösterilirken, epinefrin eklenmiş solüsyonların kondrotoksik olduğu bildirildi. Bir başka çalışma ise bupivakainin kondrotoksik etki gösterdiğini, ropivakainin bupivakaine oranla kondrotoksik etkisinin belirgin şekilde daha az olduğunu ortaya koydu.

Konu bu boyutları ile FDA’in dikkatini çekmiş durumda. Sayfasında 2009 yılında lokal anesteziklerin sürekli infüzyon olarak intraartiküler kullanımının güvenliğine dair yaptığı duyuruyu 2010 yılında güncellemiş durumda. Üstelik uyarısında lokal anestezik adı altında piyasadaki pek çok lokal anesteziği (bupivakain, kloroprokain, lidokain, mepivakain, prokain ve ropivakain) kapsadığı görülüyor.

Bahsi geçen uyarıya temel olan 2006-2008 yılları arasında bildirilmiş 35 kondroliz (kıkırdakta nekroz ve hasar) vakası raporuna dayanarak vakaların ortak yönleri ile ilgili yapılan saptamalar şöyle:

• Hastaların hepsi sağlıklı, genç erişkinler.
• Hepsine artroskopi veya cerrahi girişim sonrası postoperatif analjezi için elastomerik pompa ile sürekli infüzyon şeklinde intraartiküler lokal anestezik uygulanmış.
• Lokal anesteziklerin bir bölümü epinefrin de içeriyormuş.
• İnfüzyonlar 48-72 saatlik süre boyunca yapılmış.
• Kondroliz tanısı infüzyondan medyan 8.5 ay sonra konulmuş.
• Kondroliz saptananların %97’si omuz cerrahisi vakasıymış. İnfüzyon yeri için en sık glenohumeral (glenoid) alan seçildiği belirtilmiş.
• Eklem ağrısı, eklem sertliği ve hareket kaybı gibi kondrolize işaret eden belirtilerin orta çıkma zamanı çok değişken olmakla beraber, infüzyondan sonra erken dönemde (hemen iki ay sonra) ortaya çıkabildiği de belirtilmiş.
• Bildirilen hastaların yarısından fazlasına artroskopi veya artroplasti gibi ek bir cerrahi girişim yapılması gerekmiş.

Daha ayrıntılı incelendiğinde vakaların çoğunda bupivakain (adrenalinli veya tek başına) kullanıldığı, bazı vakalarda ek olarak ropivakain ya da lidokain infüze edildiği görülüyor. Kullanılan toplam bupivakain dozunun izin verilen günlük maksimum dozu (400 mg/gün) geçmediği de bir gerçek. Ancak bu doz izin verilmiş rutin kullanım alanları için olup, intraartiküler kullanım veya elastomerik pompa ile kullanım için izin almış değil. FDA preklinik çalışmalarda bupivakain dışında ropivakain ve lidokain ile de kondrosit hasarı ortaya çıktığını belirtiyor.

Kullanılan elastomerik pompaların da farklı üreticilere ait olduğu bildiriliyor.

Bu vakalarda kondrolize neden olan faktörü tek başına ortaya koymak mümkün değil. Verilen lokal anestezik, infüzyon için yerleştirilen gereç veya başka bir şey olaydan sorumlu olabilir. Ortopedik vakalarda intraartiküler tek doz lokal anestezik enjeksiyonu yıllardır kullanılan bir yöntem; kondroliz gelişen vaka ise bildirilmemiş durumda. FDA bu noktada şuna dikkat çekiyor: Ne lokal anestezikler ne de infüzyon için kullanılan aletler intraartiküler sürekli infüzyon amacıyla kullanılmak üzere izne sahip değiller!!

Şu ana kadar bildirilen vakalar ve yapılan çalışmaların ortaya koyduğu tek şey intraartiküler sürekli lokal anestezik infüzyonunun kondrolize neden olabildiği. Bu alanda çalışanların üzerine düşen postoperatif analjezi için onay almış ilaç ve ürünleri kullanmak, kondrolize işaret edecek belirtiler açısından hastayı izlemek, hastaya bu yüzden ek bir ameliyat gerekebileceğini dikkate almak ve hastaları olabilecekler açısından iyi bilgilendirmek.