•
Doku afinitesi yüksek lipofilik lokal anesteziklere bağlı toksisite rejyonal anestezide önemli bir sorun. Özellikle kardiyovasküler toksisiteye bağlı kardiyak arrest inatçı resüsitasyonu gerektiren bir komplikasyon. Kardiyotoksisite potensi en yüksek olan bupivakaine bağlı arrest vakalarının resüsitasyona çok zor cevap verdiği bildirilmekte.
Resüsitasyona refrakter kalan vakalarda etkili tedavi yöntemi olarak kardiyopulmoner bypass gösterilmekteyken, son yıllarda bu tür vakalarda resüsitasyonun parçası olarak intravenöz (iv) lipit solüsyonları kullanılmaya başlandı. Bildirilen sonuçlar başarılı. Aşağıda, geçtiğimiz yıl içinde çeşitli dergilerde bu konuda yayınlanmış yazılardan bir seçki bulacaksınız:
Toksisitede lipit solüsyonlarının rolü
Bupivakaine bağlı asistolide iv lipit kullanımına dair ilk çalışmalar 90’lı yılların sonunda hayvanlarda yapıldı. İzleyen yıllarda insanlarda iv lipit solüsyonu bupivakain ve ropivakaine bağlı kardiyak arrestte resüsitasyonun parçası olarak kullanıldı ve resüsitasyona başlangıçta cevap alınamayan hastalarda lipit sonrası başarılı resüsitasyon sonuçları bildirildi.
Geçtiğimiz yıl literatürde ilk kez, lokal anestezik sonrası gelişen kardiyovasküler kollapsta (arrest değil) iv lipit kullanımı bildirdi: Brakiyal pleksus bloğu için 1:200,000 adrenalinli lokal anestezik (30 mL %1.5 mepivakaine+ 3 mL %8.4 sodyum bikarbonat ile birlikte 10 mL %0.5 bupivakain) uygulanmış bir hastada enjeksiyondan 5 dak sonra apne, bilinç kaybı ve takiben nabızsız elektriksel aktivite gelişiyor. 10 dak süren ciddi bir resüsitasyon ve 11 kez defibrilasyondan sonra hemodinamik stabilizasyon sağlanamayınca, hastaya santral kateterden 30 dak içinde 250 mL %20 lipit solüsyonu infüze ediliyor. Bir süre sonra resüsitasyona cevap alınmaya başlanıyor, spontan solunum geri dönüyor. Yoğun bakıma alınan hastada yapılan bloğun etkin olduğu gözleniyor; pulmoner emboli veya infarktüs geçirdiğine dair bulgu saptanamıyor ve olayın lokal anestezik toksisitesine bağlı olduğu düşünülüyor.
Nasıl uygulayalım?
Bildirilen vakalarda kullanılan lipit solüsyonları farklı (Liposyn III, Medialipid, Intralipid) olmasına rağmen elde edilen başarının benzer olması, önemli olanın belli miktarda lipit solüsyonunun iv yolla verilmesi olduğunu düşündürüyor. İnfüzyon hızı ve yükleme dozunda da vakadan vakaya farklılıklar var. Örneğin çocukta görülen bir kardiyak toksisitede 3 mL/kg gibi yüksek bir yükleme dozu ile resüsitasyondan hızlı sonuç alındığı bildirilirken, biraz önce aktardığım yaşlı hastada yükleme dozu yapılmaksızın yavaş infüzyon uygulanarak resüsitasyona daha yavaş ama sonuçta başarılı bir sonuç alınmış.
Litz ve ark.’nın bildirdiği bir vaka oldukça öğretici: 91 yaşında bir hastaya brakiyal pleksus bloğu (infraklavikular %1 mepivakain 30 mL + aksillar %1 prilokain 10 mL) uygulamasını takiben bir süre sonra şuur kaybı ve bigemine supraventriküler ekstrasistoller gelişmiş. Lokal anestezik toksisitesi düşünülerek hastaya 1 mL/kg %20 Intralipid enjekte edilmiş ve 3 dakika sonra doz tekrarlanmış (total 100 mL). Takiben 14 mL/dak hızla Intralipid infüzyonuna başlanmış (0.25 mL/kg/dak). İlk lipit enjeksiyonunu takiben hastanın şuuru açılmasına rağmen ekstrasistolleri devam ettiği için lipit infüzyonu total 200 mL’e ulaşılana dek devam edilmiş. Toksik belirtiler hızla gerilemiş ve hastanın ameliyatı brakiyal pleksus bloğu ile tamamlanmış.
Bunun dışında, 100 mL %20 Intralipid enjeksiyonunu takiben 0.5 mL/kg/dak infüzyon da uygulama rejimi olarak önerilmekte.
Uygulamalar ve dozlarla ilgili çeşitli bilgilere http://www.lipidrescue.org/ adresinden ulaşılabilir.
Ne zaman uygulayalım ?
Lokal anestezik toksisitesinin hangi evresinde lipit uygulayalım sorusunun cevabı henüz belirsiz. Standart resüsitasyona cevap alınmadığı görülene dek bekleyelim mi? Lipit infüzyonunun kendine ait riskleri olduğu elbette dikkate alınmalı. Ancak, elimizde yeterli veri olmamakla birlikte asistoli olana dek beklemek de mantıksız görünmekte. Toksisite belirtileri ortaya çıktığında erken dönemde lipit uygulamasının sonuçları başarılı. Erken uygulama lokal anestezik toksik sendromunun daha ciddi boyutlara ulaşmasını engellemekte. Kısacası araştırmacılar yeni veriler toplanana dek toksisite belirtileri ortaya çıkarken lipit resüsitasyonuna başlanmasını önermekteler.
Lipitlerin etki mekanizması
Litz’in bildirdiği vakada hastadan lipit uygulaması öncesinde ve infüzyonu takiben 20. ve 40. dakikada alınan kanda lokal anestezik düzeylerine bakılmış. Lipit öncesi mepivakain ve prilokain düzeylerinin toksik doz olarak bildirilen düzeylerin altında kaldığı, lipit infüzyonu sonrasında da hızla düştüğü saptanmış. Buradan elde edilen iki ilginç bilgi var: Birincisi toksik dozun altında kalan kan düzeylerine rağmen lokal anesteziklerin santral sinir sistemi ve kardiyak toksisiteye neden olabilmeleri. Bu durum lokal anesteziklerin kombine uygulandıklarında etkilerinin olduğu kadar toksisitelerinin de additif olduğu yönündeki bilgilerle uyumlu. İkinci önemli nokta ise lokal anestezik kan düzeylerinin lipit uygulaması sonrasında, daha önce bildirilen yarılanma ömürlerine oranla daha hızlı düşmesi. Bu da “lipid resüsitasyonu”nun etki mekanizması için öne sürülen “lipid sink” hipotezini desteklemekte.
“Lipid sink” hipotezine göre lipemik plazma kompartımanındaki lipofilik lokal anestezikler dokuya geçememekte. Mekanizma tam aydınlatılmamış olmakla birlikte lipit lokal anesteziğin metabolizmasını, dağılımını arttırıyor, hatta reseptörlerden plazmaya doğru yönlendiriyor olabilir denmekte. İnfüze edilen lipitin doku bariyerleri hızla geçip örneğin bupivakain toksisitesini çabucak ortadan kaldırması düşündürücü aslında. Bupivakain mitokondri iç membranında yağ asidi transportunun potent inhibitörü. Verilen lipit, kalp kasının birincil enerji kaynağının oksidasyonundaki bu engellemeyi azaltarak etki gösteriyor olabilir. Nitekim bupivakain toksisitesinde glukoz-insülin tedavisinin yararlı etkisi, metabolik inhibisyonun kardiyak depresyondaki kritik rolünü desteklemekte.
Rejyonel + genel anestezi kombinasyonu ve toksisite
Lokal anestezikler sadece rejyonel anestezide değil, kimi zaman genel anestezi ile kombine edilen rejyonel anestezide de uygulanıyor. Peki genel anestezi lokal anesteziklere bağlı toksisiteyi nasıl etkiliyor? Copeland SE ve arkadaşları halotan anestezisi alan veya uyanık koyunlarda iv bupivakain (100 mg), levobupivakain (125 mg), ropivakain (150 mg), lidokain (350 mg), mepivakain (350 mg), prilokain (350 mg) ve kontrol için serum fizyolojik verip santral sinir sistemi ve kardiyovasküler toksisite açısından araştırmışlar. Anestezi almayan uyanık koyunlarda belirgin santral sinir sistemi toksisite belirtileri ortaya çıkarken, genel anestezi alanlarda bu belirtiler izlenmemiş. Gene uyanık koyunlarda fatal kardiyovasküler belirtilere bağlı olarak hayvanların bir bölümünde ölüm görülmüş. Genel anestezi alan hayvanlarda lokal anesteziklere bağlı kardiyovasküler depresyon daha belirgin olarak izlenmiş; uyanık koyunlara göre lokal anestezik kan konsantrasyonları neredeyse iki katına ulaşmasına rağmen hiçbir ölüm olmamış. Lokal anestezik kan konsantrasyonunun genel anestezi altında daha yüksek olmasının nedeni ilacın vücuttaki distribüsyonunun ve klerensinin azalmasına bağlı. Kalp ve beyinin net ilaç alımı (drug uptake) anestezi altında çok daha fazla ve her iki organdan ilacın atılımının yavaş olmasını yansıtıyor. Yazarlar genel anestezinin lokal anesteziklerin ciddi toksisitesine, aritmiye ve hatta ölüme karşı koruyucu etki sağladığını belirtmişler.
Sonuç olarak lokal anestezik toksisitesinde resüsitasyonun önemli bir parçası lipit tedavisi. Bu nedenle ameliyathane, yoğun bakım ve acil serviste resüsitasyon malzemelerinin yanında lipit infüzyonu için kullanılacak preparatların da bulundurulması gerekmekte.
•
Çeşitli nedenlere bağlı solunum ve kalp durması sonrasında uygulanan kardiyopulmoner resüsitasyon (KPR) ile her yıl çok sayıda insan yeniden hayata dönmekte. Peki yaşamları eski akışına dönüyor mu, yaşam kalitesi ne oluyor??
European Resuscitation Council KPR’de başarıyı ve sağkalımı arttırmak için yapılan çalışmalar ışığında 2005 yılında uygulama rehberini yeniledi . KPR sırasında kaybedilen zamanı azaltmak ve etkinliği arttırmak için KPR algoritması pratikleştirildi. Hızlı tanı + erken başlanan KPR ve erken defibrilasyonun önemi bu rehberde öne çıkan bölümler. 30 kalp masajı : 2 solunum oranının daha etkin dolaşımı sağladığı bildirildiği için algoritma buna göre değiştirildi.
Gerek resüsitasyon kılavuzları, gerekse uygulayıcılar kalp masajı, erken defibrilasyon ve farmakoterapi ile kalp ritminin düzeltilmesi ve dolaşımın etkin hale döndürülmesine odaklanmış durumda. Ancak resüsitasyon ile dolaşımı normale döndürülen hastalarda bile sonuçlar çok kötü.
Hastane dışı kardiyak arrest sonrası sağkalım ve hastaneden çıkma oranı %5,
yoğun bakıma alınmış hastalarda ise %25-40 olarak bildiriliyor. Tüm gelişmelere rağmen KPR sonrasında
kardiyak arrest öncesindeki yaşam kalitesine erişebilen hasta oranı %10’un altında. Nedeni
hipoksik beyin hasarı ve buna bağlı gelişen
nörolojik defisit, hatırlama bozukluğu, kognitif disfonksiyon. 75 yaşın üzerindeki hastalarda, kronik hastalığı olanlarda ve uzun süre resüsite edilmiş kişilerde sonuçlar daha da kötü. Hayatta kalanların pek çoğu kronik bakım hastası haline gelmekte. Bunlar nörolojik fonksiyonların korunması için arrest sırasında olduğu kadar arrest sonrasında da iyi bir bakıma gerek olduğunu göstermekte.
Son yıllarda serebral hipoksi sırasında ortaya çıkan patolojik olayların post-arrest döneme de uzandığı ve hücre hasarını, nöron ölümünü arttırdığı belirlendi. Bu nedenle arrest sırasında başlayan fizyolojik destek ve bakım arrest sonrası dönemde de aynı yoğunlukta devam ettirilmek zorunda. Çalışmalar bu bakımın parçası olarak uygulanan hafif
terapötik hipoterminin (TH) erişkin ve perinatal asfiksi vakalarında yararlı olduğunu gösterdi. Ancak ağır travmatik beyin hasarında TH’nin yararına ilişkin kanıt henüz yok.
BJA’nın mayıs 2008 sayısında arrest sonrası nörolojik defisi azaltmak amaçlı çalışmalar üzerine bir
derleme yayınlandı. Yazıda özellikle post-arrest TH üzerinde durulmakta.
Terapötik Hipotermi
1950’li yıllarda kardiyak arrest geçirmiş ve 24-72 saat boyunca 32-34°C’lık hipotermi uygulanmış 4 vakadan üçünün iyi nörolojik sonuçları olduğu bildirildi. Bunu uzun arrest ve resüsitasyon sonrası TH uygulanan ve sağkalım bildirilen bir dizi vakalar ve hayvan çalışmaları izledi. TH’nin nöronal fonksiyonu koruyucu etkisi düşük debi veya orta dereceli (28-33°C) ya da derin hipotermik (16-28°C) sirkülatuar arrest ile yapılan çeşitli nöroşirürji ve kalp ameliyatlarında gösterilmiş durumda. Ancak insanlarda arrest sonrası hipotermi uygulaması ile ilgili ilk çalışmalarda ısınma (re-warming) döneminde infeksiyon, aritmi, koagülopati gibi yan etkilerin çok sık olduğu izlenmekte.
1997’de TH uygulaması ile ilgili ilk prospektif seride hastane dışında kardiyak arrest olan 22 hastada nörolojik sonucun daha iyi olduğu bildirildi. Bunu izleyen randomize konrollü ancak körleştirilmemiş iki seride spontan dolaşımı dönen ama komada kalan hastalarda TH uygulamasının olumlu nörolojik sonuç insidansını normotermiye oranla arttırdığı gösterildi (Bir seride TH grubunda olumlu nörolojik sonuç %55, normotermi grubunda ise %39 bulunurken, diğer seride bu oranlar sırasıyla %49 ve %26 idi). Her iki seride de komplikasyon açısından normotermi ve TH arasında istatistiksel fark bulunmadı.
Nöronal Hasarın Patofizyolojisi
Nöronal fonksiyonun, hücresel detoksifikasyonun ve membran bütünlüğünün devamlılığı için beyin kesintisiz oksidatif metabolizmaya bağımlı. Serebral perfüzyon kardiyak debinin %20’sini almakta ve 750-1000 ml/dak. Oksijen tüketimi ise her 100 gr beyin dokusu için 3.5 ml/dak. Her ne kadar bir miktar anaerobik metabolizma mümkün olsa da, beyinin oksijen deposu olmadığından dolaşımın kesintisiz sürmesi şart. Oksijen sunumu 2 ml/100 gr/dak’nın altına indiğinde bilinç kaybı oluyor ve hipoksik iskeminin derecesine göre nöron hasarı gelişiyor.
Arrest sırasında başlayan nöronal hasar bunu izleyen 72 saate dek oluşmaya devam ediyor ve erken nekroz ve geç apoptotik nöron ölümü ile sonuçlanıyor. Serebral hipoperfüzyon sonucu ATP üretimindeki ciddi azalmaya bağlı ağır iskemi membran bütünlüğünün bozulmasına ve nekroza yol açıyor. Membranın yıkılması ile gelişen Na+/K+ pompası yetersizliği trans-membran iyon gradiyenti ve sellüler depolarizasyonu ortadan kaldırıyor. Ayrıca fosfolipazların aktivasyonu ile oluşan lipoliz ile araşidonik asit, glutamat ve diğer toksik eksitatuar nörotransmitterler serbestleniyor ve sonuçta intranöronal Ca2+ konsantrasyonunda ani artış oluyor.
Reperfüzyon hasarı bir çok yandaş mekanizmanın rol aldığı apoptoz ve oto-fagositoz ile geç nöronal ölüme neden oluyor. Bunlardan birisi kan-beyin bariyerinin yıkılması; gelişimi reperfüze dokudaki lökosit kökenli mediatörlerin, nitrik oksit (NO) ve peroksinitrit gibi reaktif oksijenlerin (reactive oxygen species, ROS) ve proteazların katıldığı inflamatuar cevap ile açıklanıyor. İnflamatuar sitokinler (TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10) lökositleri aktive ederek, damar geçirgenliğini arttıran ve kan-beyin bariyerini hasarlayan toksik matriks metalloproteinazları aktive ediyor. İnterstisyel sıvı kaçağı difüzyon mesafesini arttırıyor, mikrovasküler perfüzyonu bozuyor ve oksijen değişimi yetersiz hale gelirken, toksik atık ürünler de kardiyak arrest sırasında birikiyor. Gelişen yaygın mikst vazojenik ve sitotoksik beyin ödemi serebral perfüzyon basıncını daha da düşürüyor ve reperfüzyon hasarına katkıda bulunuyor. NO sentetazın iskemik up-regülasyonu ile ROS artıyor; ROS intrasellüler asidoza neden oluyor, nöronal endonükleaz ve sistein proteazı aktifliyor. Hücre içi asidozun primer kaynağı anaerobik glikoliz ile aşırı miktarda üretilen ve etkin şekilde temizlenmeyen laktat. Mitokondriyal yıkım sonucu gelişen ATP açığı nedeniyle hücresel iyon dengesi ve Na+/K+ pompa fonksiyonu bozuluyor; intrasellüler su ve Na+ girişi membrandaki elektrokimyasal gradyentin kaybına ve nöronal membran depolarizasyonuna neden oluyor. Bu durum bol miktarda glutamat ve N-methyl-D-aspartat gibi diğer toksit eksitatuar aminoasitlerin salınımını tetikliyor ve bunlara bağlı olarak iyon kanallarının açılması ile intrasellüler alana Ca2+ girişi daha da artıyor. Ca2+ fazlalığı intrasellüler proteazları aktifleyerek hücre iskeletinin hasarını daha da arttırıyor ve ROS sentezini indüklüyor.
Toksik olan bu süreç ile mitokondrilerin programlanmış hücre ölümüne (nöronal apoptoz) giden yolakları başlattığı düşünülmektedir. Mitokondriyal porlardan (mitochondrial permeability transition pores) salınan sitokrom c ve diğer apoptotik moleküller apoptozu ateşler. Bu geç süreç reperfüzyondan sonraki saatler içinde oluşmakta ve aslında önlem almak için bize bir süre tanımaktadır. Tüm bu olaylar sırasında ortaya çıkan jeneralize inflamatuar cevap post-kardiyak arrest sendromu olarak tanımlanmaktadır.
Hipoterminin Etkileri
İndüklenmiş hafif terapötik hipertermi resüsitasyon sonrası dönemde bir takım yararlı etkiler sunmaktadır. Her 1°C sıcaklık düşüşü için serebral metabolik hızın (CMRO2) %6 kadar azaldığı kabul edilmektedir. Nedeni hücresel metabolik işlemlerin ve ATP tüketiminin azalmasıdır. Böylece hücre içi asidoz azalmakta, glukoz metabolizması düzelmekte, eksitatuar aminoasitlerin salınımı baskılanmaktadır. Hafif hipotermi iskemi-reperfüzyona bağlı iyon dengesizliğini de iyileştirmekte ve membran stabilizan etkisi sayesinde hücre içi su ve iyon girişini engelleyerek beyin ödemini azaltmaktadır. Glutamat konsantrasyonu değişmemekte, kaspaz salınımı inhibe olmakta, serbest radikal üretimi düşmekte ve apoptozun şiddeti azalmaktadır. Ayrıca Ca’a bağlı proteaz aktivitesi ve sitokin cevabı azalmakta, sonuçta da geç hasara neden olan inflamatuar mekanizmalar baskılanmaktadır.
Klinik Özellikler
TH indüksiyon ve idamesinde invazif endovasküler (örnek bağlantıda) veya ekstrakorporeal sistemlerden veya non-invazif yüzeyel soğutuculardan yararalanılabilir. Her aletin avantaj ve dezavantajları bulunmaktadır ve hiçbirinin sonuç açısından üstünlüğü bildirilmemiştir. Modern aletlerde otomatik feedback mekanizması sayesinde merkez sıcaklık sabit sürdürülebilir. Basit bir hızlı iv soğuk sıvı infüzyonu verilerek hipotermi indüklenebilir.
Hipoterminin patofizyolojik sonuçları dikkate alınmalıdır. Kardiyovasküler etkileri bradikardi, aritmi, artmış sistemik vasküler rezistans ve düşük kalp debisi sık görülmektedir. Isınma sırasında ise vazodilatasyona bağlı olarak sıvı gereksinimi artar, inotrop ya da vazokonstriktör kullanımı gerekebilir. Azalmış glomerüler filtrasyon hızı ve bozulmuş tübüler fonksiyon nedeniyle böbrek fonksiyonları etkilenir. Karaciğer fonksiyonları, özellikle sitokrom P450 enzimlerinin aktivitesi azalır. Koagülopati ve hafif trombositopeni oluşabilir, ancak merkezi ısı 30°C’ın üstünde kaldığı sürece belirgin kanama komplikasyonu nadir görülmektedir. Özellikle cerrahi ya da travma sonrası uygulamalarda dikkatli olunmalıdır. Metabolik asidemi, plazma laktat ve amilaz artışı, insülin rezistansı ile birlikte hiperglisemi gelişir. TH sırasında hipokaleminin düzeltilmesi ısınma döneminde hiperkalemi ile sonuçlanabileceğinden elektrolit düzeyi yakından izlenmelidir. TH 48 saatten uzun sürdürüldüğünde yara infeksiyonu ve nosokomial pnömoni insidansı artabilir. Derin sedasyon altındaki hastalarda titremeye sık rastlanmaktadır ve genellikle nöromusküler bloker kullanımını gerektirir. Hipotermi farmakokinetik değerleri etkiler: ilaçların distribüsyon volümü, metabolizması, klerensi değiştiğinden birikim ve toksisite artar.
Diğer Tedavi Yaklaşımları
Arrest sonrası hasarın patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmaya başlaması ile beraber spesifik tedavi yaklaşımları üzerinde çalışılmaya başlanmıştır. Hücre içine Ca2+ girişinin modülasyonu ile ilgili çalışmalarda lidoflazin ve nimodipin sağkalım üzerine olumlu etki sağlamamışlardır. Mg-sulfat, Ca2+ blokeri olarak önemli rol oynasa da sonucu etkilememektedir. Lipid peroksidasyonu veya serbest radikal oluşumunu baskılama girişimleri de sonuç vermemiştir. Eksitatör aminoasitlerin etkisinin reseptör düzeyinde bloke edilmesi de sağkalımı etkilememiştir.
Mitokondrinin nöron ölümü ile sonuçlanan süreçte öncü rol oynadığı bilinmektedir. Mitokondriyal hasar erken olarak ve normal hücre fonksiyonuna dönüşün engellenmesi ile gelişmektedir. Yeni çalışmalar mitokondri fonksiyonunun korunmasını hedef almaktadır. TH ile co-enzim Q 10 (esansiyel bir mitokondriyal co-faktör) kombinasyonunun sağkalımı arttırabileceği düşünülmektedir.
Sonuç
Hafif TH’nin hastane dışı resüsitasyon (VF/VT sonrası kardiyak arrest) sonrası hastalarda sağkalımı olumlu etkilediğine dair kanıtlar vardır. ‘‘The International Liaison Committee on Resuscitation’’ yoğun bakıma alınma kriterlerine uyan hastalarda TH’nin endike olduğunu, hastane içi arrest vakaları ile VF/VT dışı ritm izlenmiş vakalarda da düşünülmesi gerektiğini bildirmiştir. Ama bu ikinci gruptaki hastalarla ilgili veri henüz yetersizdir. Soğutma için seçilecek metot ve optimal süre de netleşmemiştir. Daha fazla veri toplanana dek TH belki şimdilik yarar görecek vakalara, tanık olunmuş ve kısa sürede dönmüş arrestlere uygulanmalıdır. Serebral oksijen sunumu korunmalı ve komplikasyonlar en aza indirilerek TH’den elde edilecek yararlar netleştirilmelidir.
