Postoperatif Kognitif Disfonksiyon: Alzheimer Benzeri Bir Patoloji mi?

Anestezi uygulaması analjezi, amnezi, hipnoz ve kas gevşemesi sağlamak amacıyla, aktivitesini spesifik etki yerlerinde gösteren ilaçların kullanımını gerektirir. İstenilen etkiyi elde etmek için doku veya reseptörlerdeki ilaç konsantrasyonu belli seviyelerde tutulacak şekilde doze edilir ve etkilerin geri dönüşümlü olduğu var sayılır.

Moleküler yapıları gereği genel anestezikler dokulara yayılır ve pek çok karmaşık hücresel işlevi etkiler. Bu işlevlerdeki herhangi bir bozulma duygu-durum, hafıza, motor ve/veya davranışta değişiklik olarak yansıyabilir. Dahası anestezikler beyinde şu ana dek düşündüğümüzden daha uzun etkiler de bırakabilirler.

Nöropsikolojik testlerle tanınabilen postoperatif kognitif disfonksiyon (POKD) günümüzde bu tür bir komplikasyon olarak kabul edilmektedir. Klinikte hafıza kaybı, psikomotor dengesizlik, demans, deliryum veya depresyon, ince motor koordinasyonda zorluk ve üst düzey kognitif fonksiyonlarda bozulma şeklinde görülür. Belirtilerin şiddeti değişkendir ve sıklıkla sadece nöropsikolojik testlerde fark edilir. Kognitif  değişiklikler genellikle geçicidir, birkaç günde normale döner. Ancak bazı vakalarda anesteziden sonra haftalarca sürebilir, hatta kalıcı olabilir, daha ileri bozuklukların öncüsü olabilir.

POKD genellikle postoperatif komplikasyonlarda artışla ilişkilidir. Günlük aktivitede azalmaya, erken emekliliğe, sosyal desteğe bağımlılığa ve artmış mortaliteye neden olduğu saptanmıştır. Hastaların %70 kadarı 5 yıl içinde ölmektedir. Oysa postoperatif deliryum görülmeyen hastalarda bu oran %35’dir. Yaşam süresi uzadıkça daha fazla sayıda yaşlı hastaya anestezi verilmeye başlanmıştır. Bu nedenle POKD popülasyonda ciddi sorun yaratır hale gelecektir.  

İn vitro nükleer manyetik rezonans spektroskopi çalışmaları, çeşitli anesteziklerin “amiloid beta peptid” maddesinin oligomerizasyonuna neden olduğunu göstermiştir. Amiloid beta peptidin kontrolsüz üretimi, oligomerizasyon ve birikimi sonucu oluşan amiloid plaklar Alzheimer hastalığının gelişimindeki temel basamaklardır. Amiloid beta peptid merkezi sinir sisteminde doğal olarak bulunmakta ve yaşlıda doku konsantrasyonu artmaktadır. Bazı genel anesteziklerin yaşlı hastaya uygulanmasının amiloid beta peptid oligomerizasyon ve birikiminde bozulmaya neden olduğu ve POKD riskini arttırdığı düşünülmektedir. Anaesthesia’da yayınlanan bir derlemede POKD, Alzheimer hastalığı ve anestezikler arasında bir ilişki olduğuna dair geliştirilmiş bir hipotezden yola çıkarak elde edilmiş ilginç bulgulara değinilmektedir.

POKD Sıklığı ve Cerrahi ile İlşkisi

Kardiyak ve non-kardiyak cerrahide risk faktörleri değişmektedir. Non-kardiyak cerrahide POKD sıklığı olasılıkla cerrahinin boyutuna bağlıdır. Minör cerrahide postoperatif 3 aya dek POKD insidansı % 6.6 olarak bildirilmektedir. Major cerrahide ise postoperatif ilk 7 günde hastaların %26’sında POKD saptanırken, bu oran cerrahiden sonraki 3 ayda %10’a düşmektedir. En yüksek POKD insidansının ortopedik cerrahide görüldüğü bildirilmektedir.

Kardiyak cerrahi sonrası ise kognitif bozukluk %70-90 sıklıkta görülmektedir. Kardiyopulmoner bypass (cerrahi travma, mikroembolizasyon, sıcaklık değişiklikleri, kullanılan ortalama kan basıncı, juguler bulb oksijen satürasyonunda değişiklikler) en önemli neden olarak düşünülmektedir. Ayrıca koroner arter greftlemesi de bağımsız faktör olarak kabul edilmektedir.

POKD’un Genetik Belirleyicileri

Apolipoprotein E e-4 (ApoE) aleline sahip olmak kognitif gerilik için en önemli belirleyici olarak görülmektedir. Alzheimer’in sık görülen formlarında da en önemli genetik yatkınlık nedeni olarak ApoE lokusu kabul edilmektedir. Sporadik formlarında bile bu gen lokusunun diğer beyin proteinleri ile ilişkisi saptanmıştır. Patolojik şartlarda interleukin 18’in (IL-18) nöroinflamatuar ve nörodejeneratif rolü de önem kazanmaktadır. IL-18 sitokin öncül gen polimorfizim bozukluğu olan hastalarda dolaşımdaki (Alzheimerde önemli rolü olan) serum amiloid peptit düzeyinin yüksek olduğu saptanmıştır.

Genel anestezi beyin gen ekspresyonunda en az postoperatif 72 saat boyunca süren değişikliklere neden olmaktadır. Bu durum POKD için önemli olabilir.

Etyolojiyle İlgili Hipotezler

POKD’un etyolojisi hala belirsizliğini korumaktadır. Literatürde elliden fazla olası nedenden bahsedilmektedir. Çalışmacılar anesteziklere, genel vs rejyonal anesteziye, atropin gibi antikolinerjiklere veya anestezinin hipoksi, hipotansiyon, hiperventilasyon gibi fizyolojik etkilerine, hastanın tıbbi durumuna odaklanmıştır.

Hipertansif hastalarda intraoperatif minimum ortalama kan basıncı ve POKD arasında ilişki saptanmıştır [33]. Psişik ve cerrahi strese bağlı tiroid fonksiyon değişikliklerinin POKD’da  önemli rol oynadığı bilinmektedir.

Santral Kolinerjik Sistem Fonksiyonları

Santral antikolinerjik sistemin bilinç, hafıza ve öğrenmede anahtar rol oynadığı kabul edilmektedir. Nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChRs) “ligand-gated” katyon kanalları ailesindendir. Alfa ve beta subunitelerinden oluşan pentamerik yapıdadırlar. Agonistin bağlanması ile reseptör iç kanalı açılıp katyon geçişine izin verir. Değişik reseptör alt tipleri Alzheimer hastalığında, Parkinson hastalığında, ağrı hassasiyeti, analjezi, anksiyete ve nöroproteksiyonda rol oynamaktadır. Muskarinik asetilkolin reseptörleri (mAChRs) ise “ligand-gated” K+ kanalları ailesindendir ve metabolik fonksiyonlara aracılık ederler. Beş alt tip olarak sınıflandırılabilirler (M1–M5). Agonistin reseptöre bağlanması çeşitli sitoplazmik ve nükleer faktörleri aktifler (örn. spesifik tirozin kinaz, fokal adezyon kinaz, MAPK, ekstrasellüler “signal-regulated” kinazlar ve c-Jun N-terminal kinazlar).

Alzheimer Hastalığının Moleküler Patolojisi

Alzheimer hastalığı demansın en sık formudur. Amiloid beta peptidin birikimi ve hipokampus ile neokorteksi innerve eden önbeyin kolinerjik nöronlarının kaybı ile karakterizedir. Erken başlayan ilerleyici hafıza kaybı, kognitif fonksiyonlarda gerileme ve davranış bozuklukları klinik tabloyu oluşturur. Diğer kognitif (dezoryantasyon, konfüzyon, muhakeme problemleri) ve davranışsal (ajitasyon, anksiyete, kuruntu, depresyon ve uykusuzluk) bozukluklar hastalık ilerledikçe ortaya çıkar ve günlük aktiviteyi bozarlar. Nukleus basalis magnosellularis hücrelerinde dejenerasyon korteksin nöronal projeksiyonunun kaybına, dikkat öğrenme ve hafızada rol alan kortikal aktivasyonun bozulmasına  neden olur. İlerleyici nöron kaybı asetilkolin ve kolin asetiltransferaz enziminin beyin düzeylerinin düşmesi ile sonuçlanır; eksiklik kognitif disfonksiyonun ağırlığı ile korelasyon gösterir. Veriler çok düşük konsantrasyonda amiloid beta peptidin nörotoksik etkisinden bağımsız olarak, çeşitli kolinerjik nörotransmitter fonksiyonlarını inhibe edebildiğini göstermiştir. Aksine, bazı kolinerjik reseptörler ise  amiloid beta peptit metabolizmasında rol almaktadır.

Amiloid beta peptit konsantrasyonu öğrenme, hafıza ve nörodejenerasyon ile ilişkilidir. POKD ve Alzheimer’deki mekanizmaların benzerliği, amiloid beta peptit ve santral kolinerjik  sistem arasında fonksiyonel bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. Bu hem POKD’u hem de anesteziklerin Alzheimer hastalığını nasıl etkilediğini anlamamızı kolaylaştırmaktadır.

Amiloid Beta Peptidin Kolinerjik Sisteme Etkisi: Anesteziklerin Rolü

Amiloid beta peptit ve nAChRs arasında direkt ilişki gösterilmiştir. Uygun konsantrasyonda amiloid beta peptit asetilkolin sentez ve salınımının çeşitli aşamalarında akut olarak negatif etkiler göstermektedir. Amiloid nörotoksisitesinde nöronal nAChRs önemli hedeflerden biridir. Düşük konsantrasyonda amiloid beta peptit verildiğinde hücrelerin nikotinik reseptör bağlanma noktalarında belirgin azalma, uzun süreli maruz kalındığında ise kolinerjik hücre toksisitesi ortaya çıkmaktadır. Yaş bu etkileri ağırlaştırmaktadır.

Anesteziklerin santral kolinerjik sisteme etkisi ajana göre değişmektedir. İsofluranın klinik konsantrasyonları amiloid prokürsör proteinin işlenmesini değiştirmekte ve amiloid beta peptit üretimini arttırmaktadır. Desfluran da benzer etki göstermekle beraber, bu üretim artışı sadece hipoksi varlığında olmaktadır. Propofol ve tiopentalde bu etki ortaya çıkmamaktadır. Bu bulgular Alzheimer hastalığında ve POKD riski yüksek yaşlıda anestezik kullanımı açısından dikkate alınmalıdır.

İn vitro çalışmalarda klinik konsantrasyonlarda desfluran ve isofluranın amiloid beta peptit proteininin yığılmasını sağladığını göstermiştir. Aşırı dozda propofolün de peptidin yapısını monomerik formdan oligomerik forma değiştirdiği, mikroaggregasyon yaptığı gösterilmiştir.

Kolinerjik Sistem ve Anestezikler

Kolinerjik muskarinik M1 reseptörlerinin aktivasyonu amiloid beta peptit metabolizmasında ve s-proteini’nin fosforilasyonunda rol oynamaktadır.

M1 reseptör selektif agonistleri amiloid prekürsör proteinini non-amiloidojenik ürünlere dönüştürmektedir. Bu M1 reseptörlerinin dual etkili olduğunu ve Alzheimer hastalığını sürecini değiştirebileceğini düşündürmektedir. Santral nAChRs ve mAChRs agonistleri kognitif performansta, öğrenme ve hafızada olumlu etki gösterirken, antagonistler bozulmaya neden olmaktadır.

 Anestezikler kolinerjik sistemi etkilerler. Volatil anestezikler ve ketamin nAchR’lerin potent inhibitörüdür. Desfluran selektif olarak M1 reseptörlerini bağlamakta, düşük konsantrasyonda sinyali arttırmakta, yüksek dozda ise deprese etmektedir. Sevoflurane doza bağlı olarak M1 ve M3 sinyalizasyonunu deprese etmektedir. İsofluran ise sadece M3 ile etkileşmektedir. Barbituratlar mAChR’lerin güçlü kompetitif antagonistidir; propofol supraklinik dozlarda nAChRs ve mAChRs üzerine etki göstermektedir. Opiodler (morfin, fentanil)  nAChRs ve mAChRs sinyalizasyonunu deprese etmektedir. Remifentanil kolinerjik sinapslarda asetilkolin salınımını değiştirmemektedir. Antikolinesterazlar ve nöromusküler blokerler, ilacın karakteristiğine ve serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonuna bağlı olarak kolinerjik transmisyona değişken etki göstermektedir. Fizostigmin M1 reseptörlerini, neostigmin M3’leri, pridostigmin ise her iki reseptörü aktive etmektedir.

Kolinerjik disfonksiyon bazal önbeyinde propofolün etkilerini potansiyalize edebilir. Dolayısı ile hipotetik olarak santral kolinerjik transmisyonu inhibe eden anestezikler POKD’un olası patogenezini etkileyebilirler.

Anestezikler ve Hücre Apoptozu

Klinik dozlarda isofluran nörogliomal hücrelerde apoptozu indüklemektedir. Bu olay amiloid beta peptit ve amiloid prokürsör peptit düzeylerinden bağımsız olarak gelişmektedir. Ancak amiloid prokürsör protein C-terminal fragmanları bu etkiyi potansiyalize etmektedir. Ayrıca apoptoza bağlı gelişen değişiklikler amiloid beta peptit oluşumunu arttırmaktadır. Isofluran, kendisi de apoptoza neden olan amiloid beta peptit aggregasyonunu da kolaylaştırmaktadır. Sonuçta bir kısır döngü gelişmektedir. Isofluranın endoplasmik inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) reseptörlerini aktive ettiği de gösterilmiştir. Bu reseptörler apoptotik etki gösteren aşırı kalsiyum salınımından sorumludurlar. Artmış IP3 reseptör aktivitesi olan nöronlar (bazı Alzheimer vakalarında veya Huntington hastalığında olduğu gibi) isofluran sitotoksisitesine karşı aşırı duyarlı olabilmektedir. Ancak N-metil-D-aspartik asit

reseptör parsiyal antagonisti, memantine, in vivo ve in vitro olarak isofluranın indüklediği apoptozu engelleyebilmektedir. Bu durum olayın sitozolik kalsiyum seviyelerine bağlı olduğunu düşündürmektedir. Desfluran da amiloid beta peptit üretimini ve kaspaz aktivasyonunu indüklemekte, ama bu etki sadece hipoksi varlığında görülmektedir.

Yaş Neden Önemli Bir Risk Faktörüdür?

Uzayan/geri dönüşsüz POKD açısından genel kabul gören tek risk faktörü yaştır. Genç ve yaşlı erişkin beyni bazı noktalarda farklılıklar göstermektedir: boyut, nörotransmitterlerin tipi ve dağılımı, metabolik fonksiyon, esneklik.

Yaşlanma adaptif yeteneklerde ilerleyici kayba neden olurken, ortam yaşlıdan daha fazla talepte bulunmakta ve bu dengesizlik demansa katkıda bulunabilmektedir. Yaşlı beyinde amiloid beta peptit düzeyinin artışı ve Alzheimer hastalığının bu madde ile ilişkisi dikkate alındığında, uzun bir anestezi uygulamasında  anesteziklerin bu madde ile etkileşimi olacağı da düşünüldüğünde, yaşlı hastalarda POKD insidansının artması sürpriz değildir.

Anesteziklerin Moleküler Büyüklüğü Önemli mi?

Genel anestezide kullanılan ajanları moleküler büyüklük açısından şöyle sıralayabiliriz: halotan > isofluran > sevofluran > propofol > tiopental > diazepam. Nükleer manyetik rezonans spektroskopik çalışmalar küçük moleküllü anesteziklerin  amiloid beta peptit oligomerizasyonunu yani aggregasyonunu kolaylaştırdığını ortaya koymuştur. Büyük moleküllü anesteziklerde bu olay izlenmemiştir.

Sonuç

Genetik ve moleküler biyolojideki ilerlemeler nörodejeneratif hastalakılardaki patofizyolojik süreçlere bakışımızı derinleştirmiştir. Bu sayede anestezikler ile kognitif sekel arasındaki olası bağlantılar daha iyi ortaya konabilmektedir. Bu derlemedeki hipotezi özetlersek:

• Alzheimer hastalığı ve POKD santral kolinerjik sistemin anormal fonksiyonunun da işe karıştığı benzer mekanizmalara bağlı gibi görünmektedir.

• Her iki patolojide de amiloid beta peptit üretimi ve oligomeizasyonu önemli rol oynamakta ve yaşlıların her ikisine yatkınlığının nedenini de açıklayabilmektedir.

• Bazı anestezikler, örneğin volatil ajanlar, amiloid beta peptit oligomerizasyonuna neden olmaktadır. Bu eğilim anestezikler, POKD ve Alzheimer arasındaki ilişkiye işaret ediyor olabilir.

• Yüksek beyin amiloid beta peptit seviyeleri yaşlı hastalardaki yüksek POKD riski için bir gösterge olabilir ve koruma ya da tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine temel hazırlayabilir.

Şu ana dek elde edilmiş sonuçların önemli bölümü hayvan çalışmalarına dayandığından bu konuda insanlardan elde edilecek daha fazla veriye gerek olduğu da unutulmamalıdır.

Geriatri ve Anestezi-2

Bu yazıda geriatrik vakalarda kullanılan anestezik dozlarına değinilmektedir.

Volatil anestezikler:

İnhalasyon anesteziği ihtiyacı çoğu zaman ağrıya karşı oluşan hareketi tanımlayan MAK (minimum alveolar konsantrasyon) ile tarif edilir. Ancak şuursuzluk gibi diğer son noktalarda anestezinin oluşumu için gereklidir. MAKuyanık şuursuzluk (yani hastanın verilen emirleri yerine getirmemesi) için gerekli inhalasyon anestezik miktarının belirlemek için kullanılır; modern anestetikler için 0.33 MAK civarındadır. Hem MAK, hem de MAKuyanık yaşla azalır ve azalma miktarları birbirine benzer. 40 yaşın üzerindeki her yıl, MAK miktarında %0.6’lık bir azalma meydana gelir.

Bu azalmanın sebepleri pek açık olmamakla birlikte genel olarak yaşın – ister değişmiş sinaptik fonksiyon (presinaptik), ister değişmiş nöronal fonksiyon (postsinaptik) olsun- santral sinir sistemini etkilemesi ile açıklanabilir. Örneğin dopaminerjik ve kolinerjik nörotransmitter sistemler yaşlanma sırasında değişime uğrar; serbest radikal oluşumu yaşa bağımlıdır. Bunun dışında yaşla birlikte serebral atrofi, vasküler değişiklikler ve plaklar da meydana gelir. Ayrıca, inhalasyon anesteziği verilmesini takiben meydana gelen hareketsizlik spinal kord üzerinden yönetildiğinden, MAK’da meydana gelen değişimin bir parçasının da spinal korddan kaynaklandığı düşünülebilir.

Yaşlı hastalar ayrıca tiopental, propofol ve midazolam gibi intravenöz anestezik ve sedatif ilaçlara karşı daha fazla hassasiyet gösterirler. Bu artmış hassasiyet değişmiş farmakokinetik ve/ veya farmakodinamik sonucu gerçekleşir. Örneğin yaşlı hastalar etomidata karşı daha hassastır; ancak bu ilacın dağılım hacminin azalmasına bağlı plazma konsantrasyonunda oluşan artışa bağlıdır. Yaşla etomidata karşı beyin hassasiyeti değişmemiştir; eşit plazma konsantrasyonlarında yaşlı ve genç hastalarda benzer EEG değişimleri gözlenir. Benzer durum tiopental için de geçerlidir. Ancak propofol hassasiyeti hem farmakokinetik hem de farmakodinamik nedenlere bağlı olarak artmıştır; bu durum yaşlı hastalarda klirens azalması ve propofole beyin hassasiyetinin artmasından kaynaklanır. Hem etomidat hem de propofol gama-aminobütirik asit tip A reseptörü üzerinde etki göstermesine rağmen, yaşlı hastalarda propofole hassasiyet artarken etomidata karşı değişmemesi ilginçtir. Bu nedenle yaşlılarda indüksiyon ilaçlarının bolus dozlarının yavaş olarak enjekte edilmesi (>30 saniye içinde), böylece hipotansiyon gibi yan etkilerin engellenmesi önerilir.

Kardiovasküler İlaçlar:

Beta blokerler yaşlı hastalarda gerek iskemik kalp hastalığı, gerekse kronik kalp yetmezliği için giderek daha sık kullanılmaktadırlar. Dahası, perioperatif beta blokaj kardiyak olmayan cerrahiye verilen orta-, yüksek riskli hastalarda sıklıkla önerilmektedir. Yaşlılarda, genel olarak beta blokerlerin yarı ömrü uzamış, klirens azalmıştır. Ancak metoprolol bu konuda bir istisnadır, bahsedilen parametrelerde bir değişiklik meydana getirmez. Daha önce bahsedildiği gibi, yaşlı hastalar adrenerjik reseptörlerdeki “down-regulasyon” nedeniyle bazı beta blokerlere daha fazla duyarlılık gösterebilirler. Esmolol çok kısa bir yarı ömre sahip olduğundan bu değişimlerden klinik olarak etkilenmez. Dahası, bu ilaçlar çoğu zaman etkiye göre (kalp hızı) titre edildiğinden, doz hatası en aza indirilmiş olur.

Pek çok sınıf I antiaritmik ajan (örneğin lidokain) için, azalmış klirens ve uzamış yarı ömür nedeniyle daha düşük intravenöz doza ihtiyaç duyulur (ancak lokal anestezi için verilen lidokain dozunun azaltılmasına gerek yoktur). Benzer şekilde hepatik eliminasyona uğrayan bazı kalsiyum kanal blokerlerinin (diltiazem, nifedipin, verapamil) etki süreleri uzadığından, dozlarda azaltmaya gidilmesi önerilir.

Digoksin primer olarak böbrek yoluyla atılır, bu nedenle yaşlılarda yarı ömrü uzamıştır. Bu durum azalmış dağılım hacmi ile beraber geriatrik hastalarda doz azaltılmasını gerekli kılar. Diğer inotropik ve vazoaktif ilaçlar (ör: dopamin, dobutamin) pek çok sistemde eliminasyona (hepatik, renal, plazma ve diğer dokular) uğrayabilirler, ancak bu sistemlerin fonksiyonlarında meydana gelen azalma, ilaçların etkiye göre titre edilmeleri nedeniyle çoğu zaman sorun yaratmaz.

Opioidler:

Fentanil yağda çözünürlüğünün yüksek olması nedeniyle çabuk etki gösteren, bu nedenle de perioperatif dönemde sık tercih edilen bir ajandır. Fentanil yüksek oranda karaciğerden ekstrakte edilir, buna bağlı olarak da klirensi karaciğer kan akımına bağlıdır. Ancak farmakokinetik çalışmalar tam olarak yaşın fentanil plazma konsantrasyonlarını etkilediğini gösterememiştir. Farmakokinetik konusundaki bilinmezliklere rağmen, artan yaşla fentanil dozlama ihtiyacın azaldığı gösterilmiştir. Scott ve Stanski 20 ila 89 yaşı kıyaslandığında doz ihtiyacının neredeyse %50 azaldığını bulmuşlardır. Bu hastalarda farmakokinetik değişikliklerde pek farklılığa rastlanmaması, ana sorunun farmakodinamik özelliklerden kaynaklandığını düşündürmektedir. Benzer şekilde sufentanil ve alfentanil de yaşla beraber duyarlılıkta %50 artışla kendini göstermektedir. Bu nedenle bu ilaçları kullanırken geriatrik hastalarda klinisyenler dozları yaklaşık %50 azaltmalıdırlar. Son olarak fentanil ve benzodiazepinlere artmış hassasiyet, özellikle bu iki ilaç birlikte kullanıldığında oluşan sinerji ile spontan soluyan hastalarda ağır hipoventilasyona neden olabilir.

Remifentanil doku ve kan esterazları tarafından yıkılması nedeniyle dakikalar içinde etkisi sonlanan bir opioiddir. Bu esterazlar da yaşla azalır; ancak 20 ila 80 yaşı arasında remifentanil klirensi yaklaşık %30 azalmasına rağmen etkide klinik olarak çok önemli uzama gözlenmez. Karaciğer ve böbrek, remifentanil klirensini pek etkilemez. Yaşlı nüfusta dağılım hacminin yaklaşık %20 azalması nedeniyle, remifentanil verilmesini takiben daha yüksek tepe konsantrasyonları gözlenebilir. Bu nedenle yaşlı hastalarda ağır hipotansiyon ve bradikardiden kaçınmak için özellikle bolus injeksiyon yapılmamalıdır. Yaşlı hastalar ayrıca remifentanilin hipnotik etkilerine çok daha hassastır. EEG depresyonu oluşturmak için gerekli remifentanil plazma konsantrasyonu yaklaşık %50 azalmıştır.

Morfinin dağılım hacmi de, plazma klirensi de yaşlı hastalarda yaklaşık %50 azalmıştır. Dahası azalmış glomerüler filtrasyon nedeniyle aktif metabolitleri olan morfin-3 ve morfin-6 glükuronid eliminasyonu azalmıştır. Bahsedilen farmakokinetik değişimlere bağlı olarak yaşlılarda morfin duyarlılığı artmıştır. Klinisyenler özellikle ilk verdikleri morfin yükleme dozunu azaltmalıdırlar. Bunun dışında, yaşlılarda HKA (hasta kontrollü analjezi) yöntemi ile analjezi yapılıyorsa morfin için kullanılan bazal ve bolus dozları da azaltılmalıdır. 

Nöromusküler blokerler:

Genel olarak yaşlılarda nöromusküler blokerlerin etki başlama süreleri uzamıştır. Bunun da temel nedeni yaşlanmaya bağlı olarak kardiyak debinin ve kas kan akımının azalmasıdır. Yaşlı hastalarda vücut suyu azaldığından ve pek çok kas gevşeticinin de iyonizasyon derecesi yüksek ve suda çözünürlüğü daha fazla olduğundan, kas gevşeticilerin verilen doza karşı gözlenen etkisi daha yüksektir. Hepatik veya renal atılım ile elimine olan kas gevşeticilerin (örn. vekuronyum, rokuronyum) yaşlılarda etki süreleri uzarken, diğer yollarla elimine olan ajanlarda (örn. atrakuryum, sis-atrakuryum) aynı uzama gözlenmez. Derlenme indeksleri (%75 bloktan %25 bloğa kadar geçen süre) hepatik ve renal atılım gerektiren kas gevşeticiler için yaşlılarda %200’e kadar uzamıştır. Örneğin vekuronyum için genç hastalarda derlenme süresi 15 dakika iken, bu süre yaşlılarda 50 dakikayı, rokuronyum için 13 iken 22 dakikayı, pankuronyum için ise 40 iken 60 dakikayı bulabilir. Son olarak kas gevşeticilerdeki bu değişikliklerden farmakodinamik değil, farmakokinetik farklılıklar sorumludur.

Pankuronyum protipik steroid-kökenli kas gevşeticidir ve eliminasyonu %70 oranında renal atılımla gerçekleşir. Yaşlılarda glomerüler filtrasyon ve renal kan akımının azalmasına bağlı olarak pankuronyumun etki süresi uzar. Vekuronyum yapı olarak pankuronyuma benzer ve minimal metabolik yıkılma sonucu safra ve idrar yoluyla atılır. Hepatik kan akımı ve kapasitesinde yaşa bağlı değişikliklerle, azalmış renal fonksiyon vekuronyum klirensini %30 ila 50 azaltır. Rokuronyum farmakolojisi de yaşlılarda, temel atılım yollarının safra ve idrar olması sebebiyle vekuronyuma benzer. Bu nedenle yaşlılarda rokuronyum etki süresi uzamıştır. Ancak vekuronyumdan farklı olarak rokuronyumda aktif metabolitler üretilmez. Özetle steroid-kökenli kas gevşeticiler, genç hastalara kıyasla yaşlılarda daha uzun etki süresine sahiptir. Bu bilgi, azalmış dağılım hacmi de göz önüne alınarak düşünüldüğünde yaşlılarda idame doz miktar ve sıklığının azaltılması gerektiğini gösterir.

Benzilizokinolinyum grubu olan ilaçlar (atrakuryum, sis-atrakuryum, mivakuryum) ise farklı eliminasyon yolları gösterirler. Mivakuryum plazma psödokolinesterazlarınca parçalanır. Atrakuryum ve sis-atrakuryum için ise ön planda olan Hofman eliminasyonu ve ester hidrolizi söz konusudur. Sis-atrakuryumun büyük kısmı bu yolla parçalanırken (yaklaşık %80’i), atrakuryum klirensinin bir kısmı hepatik metabolizmalara dayanır. Yaşlanma ile atrakuryum ve mivakuryumun etki süreleri uzarken, sis-atrakuryumun etki süresinde pek değişiklik gözlenmez.

Depolarizan kas geveşetici olan süksinilkolinin ise hızla psödokolinesterazlar tarafından parçalanması nedeniyle etki süresinde yaşla pek değişiklik gözlenmezken, etkinin başlama süresi yaşlılıkla beraber kalp debisinin azalması sonucu uzayabilir.