Transfüzyonlardaki Nonenfeksiyöz Komplikasyonların Azaltılması İçin Kullanılan Yeni Stratejiler
Bu amaç için öne sürülen çeşitli müdahaleler yoğun ilgi görmüşler ve ayrıntılı olarak araştırılmışlardır. Bu yazıda geliştirilmiş stratejilerden üçü incelenmektedir. Unutulmamalıdır ki transfüzyona bağlı morbiditeyi önlemenin en etkin yolu kanıtlara bağlı bir biçimde kan ürünleri kullanmaktır.
Üniversal lökoreduksiyon
Bir ünite eritrosit veya trombositteki lökositleri ayırarak standart bir saflığa getirme sürecine üniversal lökosit denir. Geleneksel olarak, bu işlem ‘buffy coat’ tabakasının (kanın lökosit ve trombosit içeren kısmı) santrifugasyon veya saklama öncesi ya da sonrası filtrasyon safhalarında uzaklaştırılması ile gerçekleştirilir. Lökoreduksiyonların kan transfüzyonlarındaki şu 3 komplikasyonu önlemede faydalı olduğu kabul edilmektedir: febril nonhemolitik transfüzyon reaksiyonlar, hüman lökosit antijen aloimünasyonların sebep olduğu trombosit refrakterliği ve sitomegalovirus transmisyonu. Bu riskleri taşıyan hastalarda işlemin etkinliği ve uygun maliyetli olduğu gösterilmiştir.
TRIM’in azaltılması, kanser seyrine etkisi, ve enfeksiyona etkisi gibi öngörülen diğer faydaları ise tartışma konusu olmaya devam etmektedir. 90’lı yılların sonlarında lökosit bağımlı TRIM vakaları ve lökoreduksiyonun Creutzfeld-Jakob hastalığının bulaşmasını azalttığı tezinin ortaya atılması, üniversal lökoreduksiyonun uygunluğu hakkında uluslararası tartışmalara sebep oldu. Bu metodun taraftarları, üniversal lökoreduksiyonun transfüze lökositlerle ilgili görülen ve görülmeyen komplikasyonları önlemede gerekli bir önlem olduğunu savunup metodun aynı zamanda uzun vadede tasarruflara da yol açacağını savundular. Karşı çıkanlar ise, üniversal lökoreduksiyonda belirgin bir klinik risk olmasa da, kanıtların etraflıca incelenmesi sonucu geleneksel tarif edilenlere ilave bir faydanın görülmediğini ve herhangi bir tasarrufun da olmadığını iddia ettiler. Aralarında İngiltere, Avusturya, Almanya, Portekiz,İsviçre ve İrlanda’nın da bulunduğu çoğu Avrupa ülkesi üniversal lökoreduksiyonu 90’lı yılların sonlarında uygulamaya başladı.
ABD’de eritrosit süspansiyonlarının yarısını sağlayan Amerikan Kızıl Haçı, 2000 yılında üniversal lökoreduksiyon metodunu kabul etti. Ancak FDA henüz bu metodu zorunlu hale getirmemiştir. Depolama öncesi ve sonrası elde edilen yeni veriler de metodun kullanımını destekler niteliktedir. Kanada menşeli çalışmalarda da üniversal lökoreduksiyona geçişde mortalite, tranfüzyon sonrası ateş ve antibiyotik kullanımında iyileşmeler gözlendi. Ancak, lökoreduksiyon öncesi grupdaki ağır akciğer hastalığı, lökoreduksiyon sonrası grupdaki aspirin, beta bloker ve anjiyotensin çevirici enzim (ACE) inhibitör kullanımı sayıları, raporlanan azalmış mortalite sayılarını doğruluğunu şüpheli yapmaktadır. Ayrıca, antibiyotik kullanımının azalmasının mutlaka ateş insidansının azalmasına bağlı olduğu da söylenemez. Üniversal lökoreduksiyon ve enfeksiyon arasındaki bağlantıyı destekleyen veya bağlantı olmadığını söyleyen çok sayıda retrospektif çalışma yayınlanmıştır. Bu arada, Blumberg, üniversal lökoreduksiyon kullanımı ile kateter enfeksiyonunda % 35’lik bir azalma gözlemiştir. Yazar, başka çalışmalarında üniversal lökoreduksiyon ile TRALI ve TACO azalmaları ile ilgili bağlantılar bulmuşsa da, diğer çalışmacılar bu metod kullanımına bağlı mortalite veya enfeksiyon orantılarında farklılıklar tespit etmemişlerdir. Aynı yazarlar, üniversal lökoreduksiyona geçişi takiben TRALI ve TACO insidansında azalmayı kanıtlayan bir çalışmalarını kısa süre önce yayımlamışlardır. Buna karşılık, Englehart ve arkadaşları, 495 travma hastası üzerine yapılan retrospektif bir çalışmada lökoreduksiyon yapılmış ve yapılmamış transfüzyon işlemlerini karşılaştırmışlardır. Diğer çalışmanın aksine, yoğun bakım, hastahanede kalma, ventilatör sürelerinde, ARDS, çoklu organ disfonksiyon skorlarında, mortalitede veya enfeksiyon oranlarında bir değişikliğe rastlanmamıştır. 2004 yılında, 2100 kardiyak ve ortopedik cerrahi hasta üzerinde üniversal lökoreduksiyonun etkilerini inceleyen çok merkezli bir çalışmada mortalite ve enfeksiyon oranlarında bir farklılık görülmemiştir.
1998den itibaren, lökoreduksiyon ile postoperatif enfeksiyon, hastahanede kalma veya mekanik ventilasyon süreleri ve mortalite bağlantıları üzerinde çok sayıda randomize kontrollü çalışma yayınlanmıştır. Bunlardan sadece birinde üniversal lökoreduksiyonun faydası gösterilmektedir. Bilgin, saklama öncesi lökoreduksiyon edilmiş kanın ‘buffy coat’ azaltılmış kanla karşılaştırıldığı randomize çalışmada, kardiyak valf ameliyatı geçiren hastalarda lökoreduksiyon metodunda enfeksiyon azalması müşahade etmiştir. Metaanalizler çelişkili sonuçlar ortaya koymuştur; ancak uygulama farkları, hasta seçimi gibi faktörlerin çalışmalar arasında değişiklikler gösterdiği dikkate alınmalıdır. Kısacası konuyla ilgili fikir birliğine varılamamıştır.
Eğer üniversal lökoreduksiyon, transfüzyon bağlantılı immünomodülatuvar etkileri yok ediyorsa, klinik etkileri küçük olabilir ve 6000’in üzerinde hastayı içeren randomize klinik çalışmalara rağmen fark ortaya konamayabilir. Artık Avrupa’nın çoğu ülkesinde ve ABD’de de üniversal lökoreduksiyon standart hale geldiğinden, bu tartışmanın kesin sonucu hiç bir zaman alınamayabilir.
TRALI’yi önlemek için sadece erkek plazmasının kullanılması
Emniyetli kan temininin bir parçası da, potansiyal donörlerin alıcılarda enfeksiyöz veya nonenfeksiyöz riskleri arttırabilecek çeşitli faktörler açısından taranmasıdır. Aşırı uçlardaki yaşlar, düşük hemoglobin, riskli bir geçmiş veya belirli ilaçların kullanımı gibi faktörler donörü geçici veya sürekli olarak devre dışı bırakabilir. Kadınların, hamilelikle ortaya çıkan aloimunizasyon dolayısı ile yüksek riskli verici olalarına dair epidemiyolojik verilerin artması üzerine, TRALI vakalarının azaltılmasına yönelik cinsiyete bağlı bir verici sınırlaması stratejisi geliştirilmiştir.
TRALI vakalarının çoğunun multipar kadın vericilerle ilgili olduğu öncü vaka serilerinde gösterilmiştir; hatta çoklu reaksiyonların tek bir vericiye bağlı olduğunu, bunun da genelde multipar bir kadın olduğunu gösterilmiştir. Aloantijen maruziyetlerinin artmış olduğu popülasyonlardakilerin, örn. mültipar kadınların ve önceden transfüzyon almış olanların, yüksek riskli vericiler olarak sınıflandırılmaları sonucuna ulaşılmıştır. İngiltere’de 1996-2002 yılları arasında alıcının antijenlerini tanıyan antilökosit antikor ihtiva eden vericilerin hepsinin kadın olduğunu raporlamıştır.
TRALI reaksiyonlarının aloimünize bireylere daha çok tesir ediyor olması, TRALI vakalarının önemli bir bölümünün verici kaynaklı aloantikorların transfüzyonundan kaynaklandığı teorisini ortaya çıkarmıştır. Gerçekten de verici kaynaklı antikor içeren “yüksek plazma bileşenleri” olan taze donmuş plazma ve trombositler 6 kat artmış TRALI riski ile ilintilidir. Kadınlardan alınan üç veya daha fazla “yüksek plazma bileşeni” ile transfüze edilen yoğun bakım hastaları ile erkeklerden alınan aynı sayıda birimle transfüze edilenler kıyaslanmış, sadece kadın plazması kullanan hastalarda oksijenasyonun daha kötü olduğu, ventilatörden ayrı gün sayısının azaldığı, hastahane içi mortalite eğiliminin arttığı bildirilmiştir. Bir başka çalışma rüptüre aort anevrizması tamiri sırasında sedece erkek plazması kullanılan hastalarda akut akciğer hasarı ve postoperatif hipoksinin azaldığı gözlenmiştir.
Ancak klinik kanıtlı TRALI oranı 1:5000 transfüzyon olduğundan kadın plazması kullanımı ile ilgili randomize kontrollü çalışma yapılması yapmak güç olmuştur. Ancak, transfüzyonların akciğer fonksiyonu üzerindeki küçük etkilerinin aslında önemli olabileceğine dair veriler ortaya çıkmıştır.
2001 yılında yapılan çift kör, randomize bir çalışmada , 100 yoğun bakım hastasının multipar kadınlardan alınan plazma ile yapılan transfüzyonlarda tansiyon artışı olmadan FlO2/PaO2 değerlerinin düştüğü saptanmıştır. Buna karşılık da, Duke-CARE grubundan Welsby ve arkadaşları, kısa süre önce yayınladıkları geriye dönük bir vaka kontrol çalışmasında 390 eşleştirilmiş çiftin aortokoroner bypass ameliyatı sırasında sadece erkek veya sadece kadın plazma almalarını değerlendirdiler. Bulguları, sadece kadın plazması verilen hastalarda önemli oranda daha az yan etki (pulmoner disfonksiyon, hastanede kalım süresi, ölüm) olmasıydı.
İngiltere’de 2003 yılında yüksek plazma bileşenlerinin sadece erkek vericilerden alınmasını öngören bir politika ortaya koydu; bunun neticesi ülkede 2005 yılında erkek plazması kullanım oranı % 90’a erişti. Bu dönüşümün neticeleri iyi bir şekilde belgelenmiştir. Bu süre içerisinde bildirilen yan etki oranları artmakla beraber, olasılıklı TRALI vakaları azalmıştır. Plazma veya trombosit transfüzyonuna bağlı vaka sayısında bir azalma olmakla birlikte, eritrosit transfüzyonuyla ile ilgili vaka sayısı nispeten sabit kalmıştır.
ABD’de yapılan pilot bir uygulama ile erkek plazması kullanımı sonrası verilere göre TRALI vakaları yıllar içinde azalmış ve eritrosit transfüzyonu sonrası görülen TRALI insidansına gerilemiştir.
Sadece erkek plazma kullanma neticesinde, flebotominin 24 saat sonrasında (FP24) donan plazma kullanımı , 8 saat sonrasında (taze donan plazma) donan plazmaya oranla bir artış gösterdi. Sadece erkek verici plazmasının kullanımının başlaması ile beraber flebotomiden 24 saat sonra dondurulmuş plazma kullanımı, 8 saat için de dondurulmuş taze dondurulmuş plazma kullanımına oranla artmıştır.
Erkek plazması kullanımına ait olan veriler hala irdelenme safhasında olmakla beraber, ikna edicidirler ve sadece erkek plazması kullanımının artacağı muhtemeldir.
Eritrosit Yaşı ile İlgili Değişiklikler
Kan bankası camiası için eritrosit saklama uygulamalarının klinik etkileri çok büyük önem arzeder. Eskiden eritrosit süspansiyonunun başarılı bir şekilde işlenmeleri ve saklanmaları için klinik olmayan bir standart kullanılırdı; eritrositler sağlıklı bir hastaya transfüze edilirler ve 24 saat sonra dolaşımda kalan miktar yüzde olarak ölçülür. Hücrelerin % 75’inin geri kazanılması yeterli kabul edilirdi.
Metodolojide yapılan iyileştirmelerle eritrosit birimlerinin azami saklama süresi 42 güne ulaşmıştır. Ancak eritrositlerde yaşlandıkça, değişiklikler meydana gelmektedir; örn. potasyum sızıntısı, 2,3-difosfogliserat kaybı, membran kaybı, toksik lipidlerin salınması ve hipoksik vazodilasyonun kaybına sebep olan S-nitrozohemoglobinin hızla azalması.
Yakın zamanda , eritrosit depolanmasının klinik sonuçlarına odaklanıldı. Koch ve arkadaşlarının 6002 kalp cerrahisi vakasının transfüzyonlarını retrospektif değerlendirildiği bir çalışmada 14 günden fazla beklemişle ve daha az beklemiş eritrosit süspansiyonlarının kullanımları karşılaştırıldı; 14 günden daha az beklemiş eritrosit alanlarda hastahane içi mortalite, entübasyon süresi, böbrek yetmezliği ve sepsis oranının azaldığı gözlendi. Daha etkileyici olarak, bu grubun diğer gruba nazaran 1 yıllık ölüm oranında % 3,6’ lık mutlak bir risk azalması gözlendi.
Eritrosit saklama süresi ile klinik sonuçlar arasındaki bağlantı çok sayıdaki retrospektif çalışmada da gösterilmişti. 897 kalp cerrahisi vakasında yapılan retrospektif analize göre transfüze edilen en eski eritrosit biriminin saklama süresindeki her 1 günlük artışda, pnömoni riski %6 oranında artmaktaydı. Diğer 2 ardışık çalışmanın ilkinde koroner bypass olan 416 hastanın verilerini retrospektif inceleyen yazarlar transfüze edilen kanın ortalama saklanma süresindeki her 1 günlük artış için postoperatif pnömoni riskinde %1’lik bir artma olduğunu belirttiler. Ancak, bunu izleyen retrospektif çalışmada postoperatif kardiyak cerrahi hastalarında eritrosit yaşı ile kalma süresi, yoğun bakım günleri veya mekanik ventilasyon süresi arasında bir ilişki bulunamadı.
Bir başka retrospektif çalışmada yoğun bakıma ağır sepsis nedeniyle alınan ve transfüzyon yapılan 31 hasta incelendi. Ölen ve hayatta kalanların hastaların, yaş, cinsiyet, yoğun bakımda kalış süreleri, sepsis süresi, şok insidansı, APACHE skorları ve transfüze edilen eritrosin ünitesi sayısı benzerlik gösteriyordu. Ancak hayatta kalanlarda kullanılmış eritrosit ünitelerinin ortalama saklama süresi 17 iken bu süre ölen hastalarda 25 gün idi. Travma sonrası çoklu organ yetmezliği olan 23 adet hasta ile çoklu organ yetmezliği olmamış 40 hastanın geriye dönük incelemesini içeren bir çalışma yaşlı eritrositlerin transfüzyonunun organ yetmezliği gelişiminde bağımsız faktör olduğu sonucunu ortaya koymuştur.
Koch raporu geniş ilgi uyandırırken, kan bankası uygulamaları ve transfüzyon politikaları üzerine çeşitli incelemeler ve kritikler yayınlandı. Çalışmada kıyaslanan iki grubun ABO tipleri, lökoreduksiyon uygulaması, mitral regurgitasyon, NYHA skoru, vücut yüzey alanı vs vs gibi pek çok farklarının olduğu, hastaların yaşlı ve bypass hastası olmaları nedeniyle genelleme yapılamayacağı, çalışmanın etik sorunları olduğu tartışıldı. Eritrosit saklama sürelerinin klinik sonuçlarına dair çoğu çalışma kardiyak cerrahi hastaları üzerinde yapıldığına göre, bu hastalara başka cerrahi prosedürlere giren hastalara göre daha taze eritrosit transfüzyonları mı yapılmalıydı.
Ayrıca, taze kanı kullanmak bir avantaj devamlılığı sağlıyorsa, en taze kanı kim alacaktı?Koch çalışmasının sonuçları üzerindeki şüpheyi arttıran bir konu da bu bulguların tersini veren çalışmalardır. Yap ve ark çalışmalarında eritrosit yaşının bir kardiyak cerrahi popülasyonundaki etkisini retrospektif olarak inceledi; 670 hastada eritrosit yaşı ile ventilasyon saatleri, yoğun bakımda kalış, böbrek yetmezliği ve mortalite arasında bir bağlantı bulunamadı. Van de Watering ve arkadaşları da 2732 tekrarlayan kardiyak cerrahi hastasında, eritrosit yaşının hayatta kalma veya yoğun bakımda kalma süresi için bağımsız bir risk faktörü olmadığını gösterdi. 740 danimarkalı hastanın geçirdiği tedavi amaçlı kolon kanseri reseksiyon ameliyatında, Myers ve ark. 21 günden az saklamış eritrosit transfüzyonunun kanserin tekrarı için bağımsız bir risk faktörü olduğınu gösterdi.Eritrosit yaşının daha kötü sonuçlar doğuracağına ilişkin kanıtlar karışık sonuçlar vermektedir ve ilgili çalışmalarda değişik sonuçlar ve değişik hasta popülasyonları söz konusudur. Varnakas ve Carven ile Lean-Noval ve ark. Artan eritrosit yaşının pnömoni riskini arttırdığına dair kuvvetli kanıt sunmakta, ancak bu bulgu Koch raporunda istatistiksel olarak manalı bulunmamaktadır.
Halen eldeki verilerin eritrosit saklama sürelerinin değiştirilmesi için yeterli olmadığı bildirilmiştir. Yaşlanmış eritrositlerin kullanımından kaynaklanabilecek riskleri araştıran prospektif randomize çalışmalar henüz devam etmektedir. Risk kanıtlanırsa kan bankası politikalarında büyük değişiklikler gerekli hale gelecektir.
FDA’nın halen eritrosit saklama süresi olarak uyguladığı 42 gün sınırı, kan temini yönetimi için geniş esneklik sağlamakta, bölgesel eksikliklere ve tabii afetlere karşı vardiyalı stoklamaya imkan vermektedir. Aynı zamanda haftalık veya aylık üretim varyasyonlarının da fazla etkili olması önlenmektedir. Kan saklama süresinin kısalması gerekliliği ortaya konursa, işin ekonomik boyutu bir yana var olan stoklarda imha nedeniyle ciddi azalma olacaktır.
Kanıta Dayalı Transfüzyon Tıbbına Doğru
Bu tartışmaların hepsinde ortak olan konu, bilinçli kararlar için kanıtların yeterli olmadığıdır. Üniversal lökoreduksiyon ve sadece erkek plazması kullanımı konularında kesin kanıtlar olmadan, standart uygulamalarda değişikliğe gidilmiştir. ABD’deki FDA uygulaması, kesin kanıt olmaması durumunda yasal zorunluluk yerine kılavuzların çıkarılması ve uygulamalarda çeşitliliğe izin verilmesidir.
İyileştirilmiş hemovijilans alt yapısı ve büyük ölçekli randomize kontrollü çalışmalar kan bankacılığı ve transfüzyon uygulamalarını muhtemelen daha iyi seviyelere getirecektir. Birleşik Kırallığın Transfüzyonun Ciddi Tehlikeleri programı bu konuda öncülüğü yapıp 1996ya kadar olan yan etkileri detaylı bir veri tabanında toplamıştır. Altı senelik bir geçmişi olan Avrupa Hemovijilans Ağı’nda (The European Hemovigilance Network) 25 üye ülke bulunmaktadır. Önemli konulardan birisi istenmeyen olaylar ve reaksiyonlar için üniversal bir raporlama sisteminin eksikliğidir. 2009’da üye ülkelerin katılımı ile yapılan bir toplantıda hemovijilans raporlaması için ortak bir form taslağı sunulmuştur. ABD’de ise ulusal bir sağlık bakım sisteminin olmayışı, hastane ve kan bankalarında kullanılan birbirinden değişik
raporlama sistemleri böyle bir ağın geliştirilmesini yavaşlatmaktadır; ancak 2009 yılında orada da benzeri bir veri toplama ve raporlama sistemi başlatmıştır.
Eritrosit transfüzyonları için liberal veya konservatif eşik değerlerinin etkisi üzerinde yapılmış olan önemli çalışmalar, kanıt bazlı eritrosit uygulamasınının geniş çaplı kabulunu teşvik etmekle beraber hala yüksek oranlarda gereksiz taze donmuş plazma ve trombosit transfüzyonları devam etmektedir. Zira yeterli olmayan kanıtlardan dolayı iyi bir kılavuz oluşturulamamaktadır. Transfüzyon algoritmalarının geliştirilmesi ile uygulamalar düzelecektir, ancak bunu yapabilmek için bütün sistemin katılacağı bir gayret gerekir ve uygulama yeterli kanıtlar olmadan sağlanamaz. Sonuç olarak, transfüzyon komplikasyonlarını azaltmak için kanıta dayalı uygulamalar ile gereksiz transfüzyonların ortadan kaldırılması en etkili yol olacaktır.
Selim Seyhan’ın katkılarıyla hazırlanmıştır.