İntraoperatif Sıvı Kullanımı – 1

İntraoperatif dönemde sıvı infüzyonu anestezi pratiğinin önemli bir parçası. Konu ile ilgili pek çok çalışma var. Yakın tarihte majör cerrahide hedefe yönelik tedavi ile liberal sıvı tedavisini kıyaslayan bir meta-analiz yayınlandı. Tipi, miktarı, zamanlaması ile ilgili tartışmaların sürdüğü bu konuda BJA geçtiğimiz yıl kapsamlı bir derleme sundu:
Eldeki veriler perioperatif sıvı tedavisinin uzun dönemli sonuçları etkilediğini göstermekte. Kanıta dayalı tıp uygulaması çerçevesinde artık intraoperatif benzer kristalloid volümlerinin verilmesi yerine, hastaya göre ayarlanan hedefe yönelik tedavi (HYT) gündemde. Şu anda araştırmalar vasküler bariyerdeki sıvı hareketleri ve intraoperatif dönemde cerrahi ile anestezinin bunu ne şekilde etkilediği konusuna odaklanmış durumda. Alıntılar vereceğimiz derleme vücut sıvı dağılımı ve kapiller akım dinamiklerinin altında yatan fizyolojiye değinerek, eldeki verilere göre intraoperatif sıvı tedavisine akılcı yaklaşımları tartışıyor.

Fizyoloji
Vücuttaki sıvı dağılımı: Yağsız vücut ağırlığının %60’ının su olduğu hesaba katıldığında 70 kg’lık insanda 42 litre su bulunur. Bunun 2/3 kadarı intrasellüler (28 L), kalanı ekstrasellüler (14 L) alandadır. Ekstrasellüler alanı da interstisyel kompartıman (11L), plazma (3 L) ve transsellüler sıvılar (örn. İntraoküler, gastrointestinal, serebrospinal sıvı) oluşturur. Transsellüler sıvılar sıvı ve solüt yükü dağılımı dışında kalan kapalı anatomik alanlar olarak değerlendirilir.
Total vücut suyu (TVS), isotopla (deuterium veya tritium) işaretlenmiş suyun vücut kompartımanlarına difüze olması sayesinde hesaplanabilirmektedir. Ekstrasellüler sıvı ölçümü ise kapillerleri geçen ama hücre membranlarını aşamayan markerlerin (işaretlenmiş sulfat veya bromid) kullanımını gerektirmektedir. İntrasellüler volüm total vücut suyundan ekstrasellüler volümün çıkartılması ile indirekt olarak hesaplanmaktadır. İntravasküler volüm ise işaretlenmiş albumin veya boya (Evans mavisi) ile ölçülebilmektedir. Ekstrasellüler volümden intravasküler volümün çıkartılması ile interstisyel volüm hesaplanmaktadır.
Kapiller endoteli su, anyon, katyon ve glukoz gibi eriyebilir maddelere serbestçe geçirgen iken, protein ve 35 kDa’dan büyük moleküller intravasküler alanda kalmakta, kapiller endotelini aşamamaktadırlar. Ekstrasellüler alanın temel katyonu Na+, temel anyonu ise Cl-‘dur. İntrasellüler alanda ise K+ temel katyon, PO42- ise temel katyondur ve protein içeriği yüksektir. Hücre membranı suyun serbestçe geçişine izin verirken, iyonların serbest geçişine izin vermemesi sayesinde osmotik denge korunur.
Sağlıklı insanda susama, renin-anjiotensin, antidiüretik ve atrial natriüretik peptit gibi hormonlar sayesinde TVS’deki günlük oynamalar %0.2’nin altında kalır. Normal metabolik hıza sahip bir insanda bazal sıvı gereksinimi 1.5 ml/kg/saat’tir.

Kapiller Doku Sıvı Dinamikleri
İntravasküler ve ekstravasküler alanlar arası sıvı geçişi vasküler endoteliyal bariyerde, Starling’in tanımladığı güçlere bağlı olarak gerçekleşmektedir. Plasma protein içeriğine bağlı kolloid osmotik basınç (KOB) sıvıyı intravasküler alanda tutan ana güçtür. Sıvıyı damar içinden interstisyuma doğru iten ana güç ise hidrostatik basınçtır. İnterstisyumda ise hem onkotik hem de hidrostatik basınç düşüktür. Bu güçlerin etkileşimi sıvı ve proteinlerin küçük miktarda interstisyel alana sızması ile sonuçlanır; sızan kısım lenfatik emilim ile damar içine döndürülür. Vasküler endotel büyük molekülleri geçirmezken, su için geçirgendir. Na, K, Cl ve glukoz gibi küçük moleküller endotel hücrelerinin arasındaki özel yolakları serbestçe geçerler. Makro müleküller endoteldeki geniş por veya transport araçları ile taşınırlar.
Kapiller endoltelde iki tip sıvı hareketi olur: Tip 1 (fizyolojik) ve Tip 2 (patolojik). Tip 1 süregelen sıvı geçişidir ve lenfatik sistem sayesinde vasküler kompartımana dönerek interstisyel ödem engellenir. Vasküler bariyer hasarlandığında ve ya disfonksiyone hale geldiğinde ortaya çıkan Tip 2’de interstisyel ödeme neden olan aşırı sıvı geçişi söz konusudur.

Endoteliyal Glikokaliks
Endotel bir hücre kalınlığındadır ve lümene bakan yüzü glikokaliks diye tanımlanan frajil bir tabaka ile kaplıdır; bu tabaka sellüler ve makromolekül transportunu ayarlayan birincil bariyerdir. Endoteliyal glikokaliks tabaka (EGT) membrana bağlı glikoproteinler ve proteoglikanlardan oluşur ve glikozaminoglikanları içerir. İntravasküler volüm glikokaliks volümünü, plazma volümünü ve eritrosit distribüsyon volümünden oluşur. Glikokaliks ve endoteliyal hücreler birlikte endoteliyal yüzeyi oluştururlar. EGT 0.4–1.2 mm kalınlığındadır ve dolaşan plazma ile dinamik bir denge içindedir. Fonksiyonu için plazma albumin düzeyinin normal olması gerekmektedir. Güncel teori hem endoteliyal hücre tabakasının hem de EGT’nin vasküler bariyeri oluşturduğu çift bariyer kavramına dayanmaktadır. Mikrovasküler fizyolojinin anlaşılması klinik bulgular ile Starling prensibi arasındaki tutarsızlığı açıklamayı sağlamaktadır.
Transendoteliyal basınç farkı ve plazma subglikokaliks KOB farkı sıvı filtrasyonunun merkezini oluşturur; interstisyel KOB ihmal edilebilir. Subnormal kapiller basınçta transkapiller akım sıfıra yaklaşır. Supranormal basınçta, KOB maksimaldir ve sıvı geçişi transendoteliyal basınç farkına bağlıdır. Bu durumda kolloid infüzyonu yapılırsa, plazma volümü içinde dağılır; KOB’ın korunması sağlanırken kapiller basınç yükselir ve sıvı filtrasyonu artar. Aynı durumda verilen kristalloid ise intravasküler volümde dağılır; kapiller basıncı arttırırken KOB’ı düşürür ve böylece kolloidle olandan daha fazla sıvı filtrasyonu olur. Kapiller basınç düşükse her iki tip sıvı da, transendoteliyal basınç artıp transkapiller akım yeniden başlayana dek, intravasküler alanda kalır.
Bu fizyolojik model bu nedenle resüsitasyonda kristalloid infüzyonunun kolloidlere tercih edilmesini desteklemektedir; kolloidlerin ise övolemik veya hipervolemik hemodilüsyonda yerleri vardır. Eritrosit hacmi intravasküler volümden daha az olduğundan, bu parametreyi hedef alan çalışmalar dikkatle yorumlanmalıdır.
Endotel sadece kan ve doku arasında bir bariyer değildir; primer hemostaz, koagülasyon, fibrinoliz, inflamasyon ve vasomotor tonusun düzenlenmesinde rol oynamaktadır. Çeşitli faktörler endoteliyal glikokaliksi hasarlayıp trombosit aggregasyonu, lökosit adezyonu ve vasküler permeabilite artışına bağlı interstisyel ödeme neden olmaktadır. İskemi/reperfüzyon, hipoksi/reoksijenasyon, inflamatuar sitokin proteazları, atriyal natriüretik peptik hasara neden olurken, sevofluran, hidrokortizon, antitrombin protektif etki göstermektedir.
Endoteliyal glikokaliksin perioperatif korunması interstisyel ödemi engellemek için mantıklı bir strateji olacaktır. Önceden hidrokortizon ve antitrombin verilmesi deneysel olarak olumlu etki göstermiştir. Sevofluran iskemi/reperfüzyon hasarında hayvanda koruyucu etki göstermektedir. Henüz glikokaliksin sentezini arttıran veya enzimatik degradasyondan koruyan farmakolojik ajan bilinmemektedir. Dolayısı ile glikokaliksi hasara neden olan faktörlerden korumak ve koruyucu ajanları devreye sokmak önerilmektedir.

Yazının devamında sıvıların dağılım hacimlerinden ve sıvı kullanımından bahsetmeye devam edeceğiz.

Postoperatif Analjezide Morfin Kullanımı-II

Postoperatif Bakım Ünitesinde Opioid Kullanımı

Ameliyatı takiben erken postoperatif ağrı tedavisinde opioid kullanımı önerilmektedir. Bu amaçla 0.5 mg’lık iv morfin bolusları yapılarak ağrı geçene dek ilaç titre edilebilir. Burada önemli olan ilk dozun etkisi devam ederken uygulanacak ek morfinin doze edilmesidir. Bir başka önemli konu da postoperatif bakım ünitesindeki (POBÜ) morfin gereksinimini etkileyen faktörlerdir. Non-kardiyak cerrahi girişim geçirmiş hastalarda yapılmış bir çalışmada etnisite (Kafkas ırkı), acil cerrahi, majör ameliyat, 100 dak’ı geçen cerrahi süresi, POBÜ’e girişteki ağrı şiddeti (orta-ciddi) erken postoperatif morfin gereksiniminin bağımsız faktörleri olarak saptanmıştır. Uyanık hastalarda VAS veya nümerik ağrı skalası ile ağrı değerlendirilebilir. VAS skoru 30 mm veya altında ise ağrı tedavi edilmiş olarak kabul edilir. Ağrı şiddeti 30 mm’e ulaştığında morfin kısa aralıklarla (5 dak) ve üst limit konmaksızın titre edilerek VAS değerinin düşmesi sağlanır. Uyuyan hastalarda hasta uyandırılmaya çalışılmamalı ve ağrısız veya morfine bağlı sedasyon altında olarak değerlendirilmelidir. Hasta sedatize olduğunda (Ramsay skoru 2), solunum sayısı 12’nin altına düştüğünde, oksijen satürasyonu %95 olduğunda veya yan etki (allerji, hipotansiyon, ciddi kusma) ortaya çıktığında morfin titrasyonunun sonlandırılması kullanılan protokolde belirtilmelidir. Titrasyon protokolü uygulaması hastaların %98’inde ağrı tedavisi sağlarken ciddi yan etki sıklığının da %0.1 gibi düşük rakamlara inmesini sağlayabilir. Küçük morfin dozları muhtemelen ağrı tedavi süresini uzatmakla beraber, morfin birikimine bağlı yan etkileri minimalize etmektedir.

Ağrı Skorları ve Morfin Gereksinimi

POBÜ’e girişteki ağrı şiddeti yüksek hastaların daha fazla morfin doz artışlarına gereksinim duymaktadır. Geniş hasta grubuna sahip bir çalışma ortalama doz gereksiniminin 0.17 mg±0.1 mg olduğunu ve 1-20 bolus (medyan 4 bolus) gerektiğini ortaya koymuştur. Titrasyonda VAS değeri ile zaman arasındaki ilişki sigmoid eğriye uymaktadır. İlk dozlarla VAS’ta önemli değişiklik olmazken, takip eden dozlarda bir eşik değere ulaşılmakta ve ağrı hızla 30 mm’in altındaki VAS değerlerine ulaşacak şekilde azalmaktadır. Bundan sonraki 60 mm’lik bir VAS değeri sadece bir tek bolus ile tedavi edilebilmektedir. Morfin titrasyonunda VAS/zaman ilişkisinin ve morfin farmakokinetiğinin bilinmesi önem taşımaktadır.

Morfine Bağlı İstenmeyen Etkiler

Hasta memnuniyeti ağrı tedavisine bağlı olmakla beraber POBÜ’deki genel konforla da yakından ilişkilidir.

Bulantı ve Kusma: Postoperatif bulantı kusma (POBK) %8-15 sıklıkla POBÜ’de görülen en sık yan etkidir. Hastanın hikayesi, anestezi, anestezikler ve cerrahi POBK riskinde öngörü sağlamaktadır. Spesifik olarak opioid dozu ile POBÜ’de görülen bulantı kusma sıklığı, şiddeti, bulantı süresi arasındaki ilişkiyi araştıran ayrıntılı çalışma yoktur. Benzer protokoller kullanılmasına rağmen acil ile POBÜ’deki POBK sıklığı değişmektedir.

Solunum Depresyonu: Morfine bağlı en ciddi istenmeyen etkidir. POBÜ’de hastalarda SpO2, solunum sayısı, sedasyon (basitleştirilmiş bir Ramsay skalası versiyonu kullanılabilir) bakılmakta ve kaydedilmektedir. Solunum depresyonu için pek çok farklı SpO2 sınırı (%85 ve altı-94) kullanılmıştır. POBÜ’de çoğu kez hastalar ek oksijen aldığından SpO2 %95 solunum depresyonu için olarak kabul edilip morfin titrasyonu sınırlandırılır. Solunum sayısı hipoventilasyon için daha duyarlı bir ölçüt olarak kabul edilmektedir. Morfin titrasyonunu durdurmak için güvenli sınır olarak çalışmalarda 10 veya 12 solunum/dak olarak kabul edilmektedir. Ciddi solunum depresyonunu (10 solunum/dak) bilinç düzeyinde bozulma ile birlikte ise nalokson ile antagonizasyon yapılarak solunumun 12’e ulaşması ve hastanın uyanması sağlanmalıdır. Ramsay skoru kullanılarak uygulanan titrasyon protokollerinde Ramsay 2 olduğunda morfinin kesilmesi halinde ciddi solunum depresyonu insidansı çok düşmektedir.

Sedasyon: Çoğu çalışmada sedasyon %60 sıklıkla bildirilmekte ve güvenlik açısından titrasyona ara verilmesine neden olmaktadır. Sedasyon ile morfin titrasyonu arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalar, nedenin ağrının tedavi edilmesine mi yoksa morfinin yan etkisine mi bağlı olduğunu açıklamaya çalışmaktadır. VAS ile ağrıyı, Ramsay skoru ve bispektral indeks ile sedasyon düzeyini inceleyen bir çalışma morfin titrasyonu sırasında uyuyan ve uyanık olan hastaları kıyaslamış, VAS’taki değişiklik gruplar arasında benzer bulunurken Ramsay skoru ve BİS uyuyan grupta belirgin şekilde farklı saptanmıştır. Uyuyan hastalarda VAS’ın hala 47 mm olduğu belirtilmiştir. Uyukladığı için morfin titrasyonu sonlandırılan hastaların %25’inde VAS’ın 50 mm ve üzeri olduğu, sadece hastaların %50’sinde yeterli ağrı tedavisi sağlandığı da belirtilmiştir. Ancak morfin aşırı dozundan kaçınmak için sedasyon gelişen hastalarda morfin kesilmelidir. Ramsay skoru 3 olup VAS skoru 30 mm’in üzerinde kalan hastalarda 24 saatlik ağrı skorlarının daha yüksek olduğu ve postoperatif gece uykusunun kötü olduğu bildirilmektedir. Bu vakalarda hasta memnuniyeti de daha az olmaktadır. Sedasyonun yeterli ağrı tedavisinin göstergesi olmadığı, dolayısı ile POBÜ’de multimodal analjezinin gerekliliği vurgulanmaktadır.

Sonuç olarak sınırları iyi düzenlenmiş protokollere göre morfin titre edilerek uygulandığında, erken postoperatif dönemde iyi ve oldukça güvenli bir ağrı tedavisi sağlamaktadır.

Postoperatif Analjezide Morfin Kullanımı-I

Morfin postoperatif analjezide sık başvurulan bir ajan. Ülkemiz şartlarında bakıldığında elimizdeki opioid seçenekleri arasında önemli bir yere sahip. Pek çok çalışmada postoperatif analjezi için seçilmiş olması kısa sürede iyi bir analjezi sağlaması ve hem anestezistin hem de hastanın beklentilerini karşılaması ile açıklanabilir. Bu analjeziği nasıl uygulayalım, hangi yoldan verelim, dozu nasıl ayarlayalım?

BJA bu yılın sayılarından birinde postoperatif morfin titrasyonuna yer verdi. Günlük pratiğimize yarar sağlayacağını düşünerek bu yazıdan alıntılar sunacağız:
Postoperatif dönemde ağrının kontrol altına alınması için geliştirilmiş multimodal stratejiler ve kanıta dayalı önerilere rağmen opioidlere genellikle gerek duyulmakta. Çoğu hastanın güçlü bir analjeziğe gerek duyduğu dikkate alınırsa morfin bu dönem için iyi bir ilaç seçeneği. Morfin non-selektif bir mü-reseptör agonisti olarak spinal korda direkt etkili.
Çalışmalar postoperatif ağrıda gerek plazma konsantrasyonu gerekse gereksinim açısından morfinin kişiden kişiye çok değişkenlik gösterdiğini ortaya koymakta. Erken postoperatif dönemde morfinin subkutan (sc) veya intramusküler (im) uygulanması uygun değil, zira analjezik etkinin ortaya çıkması zaman alıyor. İntravenöz (iv) uygulama ise tam biyoyararlanım ve yüksek ilaç konsantrasyonları sağlıyor. Sabit zaman aralıkları ile iv bolus dozların uygulanması ilaç birikimine neden olmakla beraber etkili terapötik konsantrasyonların elde edilmesi ile sonuçlanıyor. Dolayısı ile titrasyon için kullanılacak bir rejim hem aşırı hem de yetersiz dozları önlemeli.
Aslında morfin hızlı şekilde ağrı tedavisi sağlamak için en iyi seçim olmamakla beraber pek çok çalışmada postoperatif ağrı tedavisinde titre edilerek kullanıldığını görüyoruz. Buna karşılık lipofilik opioidlerin etkisi çok hızlı başlamakla beraber etki süreleri kısa.
FARMAKOLOJİ
Hidrofilik bir molekül olan morfinin yarılanma ömrü ortalama 1.5 saat. Karaciğerde Faz II tipte bir metabolizmaya sahip; Hidrofilik olması nedeniyle santral sinir sistemine (SSS) geçişi plazmadan uzaklaşmasına paralel olmuyor. Kısa etkili hidrofobik opioidler (fentanil, alfentanil, sufentanil) sadece hızlı etki başlangıcının yanı sıra kısa etki süresine de sahipler, zira sahip ilaçlar etki yerinden diğer dokulara doğru hızla redistribüsyona uğradıklarından terapötik etki için gerekli plazma ve beyin konsantrasyon eşiğinin üzerinde kaldıkları süre çok kısıtlı. Plazmadan etki yerine ilacın transferi arası gecikme t1/2ke0 süresi (santralden etkinin olduğu kompartmana transfer yarı ömrü) ile tahmin edilir. Morfin için bu süre postoperatif hastalarda 1.7 saattir. Aynı süre alfentanilde 1, fentanilde ise 6 dakikadır. Bu nedenle etki kompartımanında tek doz iv uygulanan morfinin maksimum konsantrasyona ulaşması 20 dakika sürmektedir. Relatif etki süresi (etki kompartımanındaki maksimum miktarın %80’ine ulaşma) morfinde 1.5 saat civarında iken, bu süre alfentanilde 2, fentanilde 7 dakika olmaktadır. Relatif etki başlama süresi (etki kompartımanında maksimum konsantrasyonun %80’ine ulaşma süresi) tek iv dozdan sonra 5-6 dakika sürmektedir. Bu değerler hasta kontrollü analjezide morfin için programlanan kilitli kalma süresini de, titrasyonda ikinci dozun uygulanması için gerekli bekleme süresini de açıklamakta.
Morfinin metaboliti olan morfin-6 glukronit morfinden hem 1-8 kat daha güçlü, hem de elimşnasyon yarı ömrü daha uzun. Bu molekülün t1/2ke0 süresi 3-8 saat, yani etkisi geç başlıyor. Postoperatif dönemde pek görülmeyen geç solunum depresyonu, bu metabolitin birikimine bağlı olarak böbrek yetersizliği olan hastalarda ortaya çıkabiliyor.
Muhtemelen genetik polimorfizme bağlı olarak metabolizmada, kan-beyin bariyerini geçiş ve mü-reseptörüne bağlanmasında veya hastanın intrensek ağrı duyarlılığına bağlı olarak, postoperatif morfin gereksinimi kişiler arasında büyük değişkenlikler gösteriyor. Örneğin bir çalışmada ağrıyı başlangıçtaki şiddetinin yarısına indirebilmek için hastalara uygulanması gereken morfin dozunda %300’lük bir variyabilite gösterilmiş durumda. Dolayısı ile aslında en önemli faktör hastanın ağrı duyarlılığı. Dolayısı ile morfin dozu kişiye göre titre edilmeli. Analjezi ve sedasyona neden olan faktörleri ortaya koymaya yönelik bir çalışmada analjezi için morfinin ED50 miktarı diğer benzeri çalışmalarla uyumlu olarak 10.2 mg olarak bulunmuş. ED50 miktarını azaltan faktörler postoperatif bakım ünitesine girişteki ağrı şiddeti (VAS değeri), uyanma ile titrasyonun ilk dozunun uygulanması arası geçen sürenin kısa olması, non-steroid antiinflamatuar ilaçların verilmesi olarak belirlenmiş. Sedasyon için ED50 değeri 15 mg, hastaların %90’ından fazlasında sedasyon yapan dozu ise 20 mg olarak bulunmuş. Orta derecede ağrısı olan hastaların morfin gereksinimi ise şiddetli ağrısı olanlara oranla 1.5 daha az. Ayrıca simulasyonla elde edilen sonuçlara göre şiddetli ağrısı olan hastalarda, başlangıçta VAS’a bakılarak yapılan morfin titrasyonunda boluslar arası sürenin kısaltılmasından çok, daha yüksek bolus dozlarının uygun olacağı ortaya konmuş durumda. Ancak titre edilen bolus dozlarının artması güvenliği azaltıp, yan etkileri arttırabilir. Hastane öncesi bakım ve postoperatif bakım ünitesinde yükleme dozu kavramının analjeziyi iyileştirip, ağrı tedavisi için gerekli süreyi kısaltacağı düşünülse de, yükleme dozunun fazla gelip doza bağlı yan etkilere yol açacağı dikkate alınmalıdır. Nitekim intraoperatif 0.15 mg/kg morfinin orta şiddette ağrıya neden olan cerrahi vakalarda ağrı şiddetini biraz azalttığı, ama ağrının giderilmesi için gerekli süreyi veya 24 saatlik toplam tüketimi azaltmadığı, yan etkileri arttırdığı bildirilmiş.
Postoperatif ağrı yönetimin de iv opioid titrasyonu hastanın gereksinimlerini hızla karşılamanın yanı sıra, aşırı doz riskini azaltmalıdır. Optimal rejim hızlı ağrı kontrolü için fentanil gibi liposolubl bir ilaçla beraber uzun süreli etki için morfinin uygulanması olabilir. Ancak kar-zarar oranı açısından bu uygulamalar tartışmalıdır. Titrasyon protokolü morfin uygulanmasını gerektiren bir eşik ağrı skorunu, boluslar arası süreyi, total morfin limitini ve titrasyonu durdurma kriterlerini içermelidir.
Yazının devamında postoperatif analjezide morfin kullanımının ayrıntılarına değineceğiz.