Etiket: bupivakain

İntraartiküler Lokal Anestezik İnfüzyonu ve Kondroliz

tulay

Eklem girişimleri sonrası postoperatif analjezi amacıyla intraartiküler sürekli lokal anestezik infüzyonu kullanımı, sunduğu avantajlar sayesinde taraftar bulmuş bir uygulama. Genellikle diz veya omuz ameliyatlarında multimodal analjezinin parçası olarak başarıyla uygulanıyor ve opioid tüketimini azalttığı, hastanede kalış süresini kısalttığı bildiriliyor. Elastomerik pompaların kullanımının yaygınlaşması ile birlikte bu yöntemin popülaritesi de artmış durumda.

Ancak son zamanlarda kondroliz gelişen bazı hastaların kayıtları incelendiğinde ortak nokta olarak postoperatif dönemde sürekli infüzyon şeklinde intraartiküler lokal anestezik kullanıldığı görüldü ve yöntemin kondrolizden sorumlu olacağı düşünüldü. Bu raporlardan sonra yapılan in vitro çalışmalar değişiklik sonuçlar ortaya koydu. Bir çalışmada bupivakainin kondrositler üzerine minimal nekrotizan etkisi gösterilirken, epinefrin eklenmiş solüsyonların kondrotoksik olduğu bildirildi. Bir başka çalışma ise bupivakainin kondrotoksik etki gösterdiğini, ropivakainin bupivakaine oranla kondrotoksik etkisinin belirgin şekilde daha az olduğunu ortaya koydu.

Konu bu boyutları ile FDA’in dikkatini çekmiş durumda. Sayfasında 2009 yılında lokal anesteziklerin sürekli infüzyon olarak intraartiküler kullanımının güvenliğine dair yaptığı duyuruyu 2010 yılında güncellemiş durumda. Üstelik uyarısında lokal anestezik adı altında piyasadaki pek çok lokal anesteziği (bupivakain, kloroprokain, lidokain, mepivakain, prokain ve ropivakain) kapsadığı görülüyor.

Bahsi geçen uyarıya temel olan 2006-2008 yılları arasında bildirilmiş 35 kondroliz (kıkırdakta nekroz ve hasar) vakası raporuna dayanarak vakaların ortak yönleri ile ilgili yapılan saptamalar şöyle:

  • Hastaların hepsi sağlıklı, genç erişkinler.
  • Hepsine artroskopi veya cerrahi girişim sonrası postoperatif analjezi için elastomerik pompa ile sürekli infüzyon şeklinde intraartiküler lokal anestezik uygulanmış.
  • Lokal anesteziklerin bir bölümü epinefrin de içeriyormuş.
  • İnfüzyonlar 48-72 saatlik süre boyunca yapılmış.
  • Kondroliz tanısı infüzyondan medyan 8.5 ay sonra konulmuş.
  • Kondroliz saptananların %97’si omuz cerrahisi vakasıymış. İnfüzyon yeri için en sık glenohumeral (glenoid) alan seçildiği belirtilmiş.
  • Eklem ağrısı, eklem sertliği ve hareket kaybı gibi kondrolize işaret eden belirtilerin orta çıkma zamanı çok değişken olmakla beraber, infüzyondan sonra erken dönemde (hemen iki ay sonra) ortaya çıkabildiği de belirtilmiş.
  • Bildirilen hastaların yarısından fazlasına artroskopi veya artroplasti gibi ek bir cerrahi girişim yapılması gerekmiş.

Daha ayrıntılı incelendiğinde vakaların çoğunda bupivakain (adrenalinli veya tek başına) kullanıldığı, bazı vakalarda ek olarak ropivakain ya da lidokain infüze edildiği görülüyor. Kullanılan toplam bupivakain dozunun izin verilen günlük maksimum dozu (400 mg/gün) geçmediği de bir gerçek. Ancak bu doz izin verilmiş rutin kullanım alanları için olup, intraartiküler kullanım veya elastomerik pompa ile kullanım için izin almış değil. FDA preklinik çalışmalarda bupivakain dışında ropivakain ve lidokain ile de kondrosit hasarı ortaya çıktığını belirtiyor.

Kullanılan elastomerik pompaların da farklı üreticilere ait olduğu bildiriliyor.

Bu vakalarda kondrolize neden olan faktörü tek başına ortaya koymak mümkün değil. Verilen lokal anestezik, infüzyon için yerleştirilen gereç veya başka bir şey olaydan sorumlu olabilir. Ortopedik vakalarda intraartiküler tek doz lokal anestezik enjeksiyonu yıllardır kullanılan bir yöntem; kondroliz gelişen vaka ise bildirilmemiş durumda. FDA bu noktada şuna dikkat çekiyor: Ne lokal anestezikler ne de infüzyon için kullanılan aletler intraartiküler sürekli infüzyon amacıyla kullanılmak üzere izne sahip değiller!!

Şu ana kadar bildirilen vakalar ve yapılan çalışmaların ortaya koyduğu tek şey intraartiküler sürekli lokal anestezik infüzyonunun kondrolize neden olabildiği. Bu alanda çalışanların üzerine düşen postoperatif analjezi için onay almış ilaç ve ürünleri kullanmak, kondrolize işaret edecek belirtiler açısından hastayı izlemek, hastaya bu yüzden ek bir ameliyat gerekebileceğini dikkate almak ve hastaları olabilecekler açısından iyi bilgilendirmek.

Lokal Anestezik Toksisitesinde Lipit Resüsitasyonu

tulay

Doku afinitesi yüksek lipofilik lokal anesteziklere bağlı toksisite rejyonal anestezide önemli bir sorun. Özellikle kardiyovasküler toksisiteye bağlı kardiyak arrest inatçı resüsitasyonu gerektiren bir komplikasyon. Kardiyotoksisite potensi en yüksek olan bupivakaine bağlı arrest vakalarının resüsitasyona çok zor cevap verdiği bildirilmekte.

Resüsitasyona refrakter kalan vakalarda etkili tedavi yöntemi olarak kardiyopulmoner bypass  gösterilmekteyken, son yıllarda bu tür vakalarda resüsitasyonun parçası olarak intravenöz (iv) lipit solüsyonları kullanılmaya başlandı. Bildirilen sonuçlar başarılı. Aşağıda, geçtiğimiz yıl içinde çeşitli dergilerde bu konuda yayınlanmış yazılardan bir seçki bulacaksınız:

 

Toksisitede lipit solüsyonlarının rolü

Bupivakaine bağlı asistolide iv lipit kullanımına dair ilk çalışmalar 90’lı yılların sonunda hayvanlarda yapıldı. İzleyen yıllarda insanlarda iv lipit solüsyonu bupivakain  ve ropivakaine bağlı kardiyak arrestte resüsitasyonun parçası olarak kullanıldı ve resüsitasyona başlangıçta cevap alınamayan hastalarda lipit sonrası başarılı resüsitasyon sonuçları bildirildi.

Geçtiğimiz yıl literatürde ilk kez, lokal anestezik sonrası gelişen kardiyovasküler kollapsta (arrest değil) iv lipit kullanımı bildirdi: Brakiyal pleksus bloğu için 1:200,000 adrenalinli lokal anestezik (30 mL %1.5 mepivakaine+ 3 mL %8.4 sodyum bikarbonat ile birlikte 10 mL %0.5 bupivakain) uygulanmış bir hastada enjeksiyondan 5 dak sonra apne, bilinç kaybı ve takiben nabızsız elektriksel aktivite gelişiyor. 10 dak süren ciddi bir resüsitasyon ve 11 kez defibrilasyondan sonra hemodinamik stabilizasyon sağlanamayınca, hastaya santral kateterden 30 dak içinde 250 mL %20 lipit solüsyonu infüze ediliyor. Bir süre sonra resüsitasyona cevap alınmaya başlanıyor, spontan solunum geri dönüyor. Yoğun bakıma alınan hastada yapılan bloğun etkin olduğu gözleniyor; pulmoner emboli veya infarktüs geçirdiğine dair bulgu saptanamıyor ve olayın lokal anestezik toksisitesine bağlı olduğu düşünülüyor.

 

Nasıl uygulayalım?

Bildirilen vakalarda kullanılan lipit solüsyonları farklı (Liposyn III, Medialipid, Intralipid) olmasına rağmen elde edilen başarının benzer olması, önemli olanın belli miktarda lipit solüsyonunun iv yolla verilmesi olduğunu düşündürüyor. İnfüzyon hızı ve yükleme dozunda da vakadan vakaya farklılıklar var. Örneğin çocukta görülen bir kardiyak toksisitede  3 mL/kg gibi yüksek bir yükleme dozu ile resüsitasyondan hızlı sonuç alındığı bildirilirken, biraz önce aktardığım yaşlı hastada yükleme dozu yapılmaksızın yavaş infüzyon uygulanarak resüsitasyona daha yavaş ama sonuçta başarılı bir sonuç alınmış.

 

Litz ve ark.’nın bildirdiği bir vaka oldukça öğretici: 91 yaşında bir hastaya brakiyal pleksus bloğu (infraklavikular %1 mepivakain 30 mL + aksillar %1 prilokain 10 mL) uygulamasını takiben bir süre sonra şuur kaybı ve bigemine supraventriküler ekstrasistoller gelişmiş. Lokal anestezik toksisitesi düşünülerek hastaya 1 mL/kg %20 Intralipid  enjekte edilmiş ve 3 dakika sonra doz tekrarlanmış (total 100 mL). Takiben 14 mL/dak hızla Intralipid infüzyonuna başlanmış (0.25 mL/kg/dak). İlk lipit enjeksiyonunu takiben hastanın şuuru açılmasına rağmen ekstrasistolleri devam ettiği için lipit infüzyonu total 200 mL’e ulaşılana dek devam edilmiş. Toksik belirtiler hızla gerilemiş ve hastanın ameliyatı brakiyal pleksus bloğu ile tamamlanmış.

Bunun dışında, 100 mL %20 Intralipid enjeksiyonunu takiben 0.5 mL/kg/dak infüzyon da uygulama rejimi olarak önerilmekte.

Uygulamalar ve dozlarla ilgili çeşitli bilgilere http://www.lipidrescue.org/ adresinden ulaşılabilir.

 

Ne zaman uygulayalım ?

Lokal anestezik toksisitesinin hangi evresinde lipit uygulayalım sorusunun cevabı henüz belirsiz. Standart resüsitasyona cevap alınmadığı görülene dek bekleyelim mi? Lipit infüzyonunun kendine ait riskleri  olduğu elbette dikkate alınmalı. Ancak, elimizde yeterli veri olmamakla birlikte asistoli olana dek beklemek de mantıksız görünmekte. Toksisite belirtileri ortaya çıktığında erken dönemde lipit uygulamasının sonuçları başarılı. Erken uygulama lokal anestezik toksik sendromunun daha ciddi boyutlara ulaşmasını engellemekte. Kısacası araştırmacılar yeni veriler toplanana dek toksisite belirtileri ortaya çıkarken lipit resüsitasyonuna başlanmasını önermekteler.

 

Lipitlerin etki mekanizması

Litz’in bildirdiği vakada hastadan lipit uygulaması öncesinde ve infüzyonu takiben 20. ve 40. dakikada alınan kanda lokal anestezik düzeylerine bakılmış. Lipit öncesi mepivakain ve prilokain düzeylerinin toksik doz olarak bildirilen düzeylerin altında kaldığı, lipit infüzyonu sonrasında da hızla düştüğü saptanmış. Buradan elde edilen iki ilginç bilgi var: Birincisi toksik dozun altında kalan kan düzeylerine rağmen lokal anesteziklerin santral sinir sistemi ve kardiyak toksisiteye neden olabilmeleri. Bu durum lokal anesteziklerin kombine uygulandıklarında etkilerinin olduğu kadar toksisitelerinin de additif olduğu yönündeki bilgilerle uyumlu. İkinci önemli nokta ise lokal anestezik kan düzeylerinin lipit uygulaması sonrasında, daha önce bildirilen yarılanma ömürlerine oranla daha hızlı düşmesi. Bu da “lipid resüsitasyonu”nun etki mekanizması için öne sürülen  “lipid sink” hipotezini desteklemekte.

 

“Lipid sink”  hipotezine göre lipemik plazma kompartımanındaki lipofilik lokal anestezikler dokuya geçememekte. Mekanizma tam aydınlatılmamış olmakla birlikte lipit lokal anesteziğin metabolizmasını, dağılımını arttırıyor,  hatta reseptörlerden plazmaya doğru yönlendiriyor olabilir denmekte.  İnfüze edilen lipitin doku bariyerleri hızla geçip örneğin bupivakain toksisitesini çabucak ortadan kaldırması düşündürücü aslında. Bupivakain mitokondri iç membranında yağ asidi transportunun potent inhibitörü. Verilen lipit, kalp kasının birincil enerji kaynağının oksidasyonundaki bu engellemeyi azaltarak etki gösteriyor olabilir. Nitekim bupivakain toksisitesinde glukoz-insülin tedavisinin yararlı etkisi, metabolik inhibisyonun kardiyak depresyondaki kritik rolünü desteklemekte.

 

Rejyonel + genel anestezi kombinasyonu ve toksisite

Lokal anestezikler sadece rejyonel anestezide değil, kimi zaman genel anestezi ile kombine edilen rejyonel anestezide de uygulanıyor. Peki genel anestezi lokal anesteziklere bağlı toksisiteyi nasıl etkiliyor? Copeland SE ve arkadaşları  halotan anestezisi alan veya uyanık koyunlarda iv bupivakain (100 mg), levobupivakain (125 mg), ropivakain (150 mg), lidokain (350 mg), mepivakain (350 mg), prilokain (350 mg) ve kontrol için serum fizyolojik verip santral sinir sistemi ve kardiyovasküler toksisite açısından araştırmışlar. Anestezi almayan uyanık koyunlarda belirgin santral sinir sistemi toksisite belirtileri ortaya çıkarken, genel anestezi alanlarda bu belirtiler izlenmemiş. Gene uyanık koyunlarda fatal kardiyovasküler belirtilere bağlı olarak hayvanların bir bölümünde ölüm görülmüş. Genel anestezi alan hayvanlarda lokal anesteziklere bağlı kardiyovasküler depresyon daha belirgin olarak izlenmiş; uyanık koyunlara göre lokal anestezik kan konsantrasyonları neredeyse iki katına ulaşmasına rağmen hiçbir ölüm olmamış. Lokal anestezik kan konsantrasyonunun genel anestezi altında daha yüksek olmasının nedeni ilacın vücuttaki distribüsyonunun ve klerensinin azalmasına bağlı. Kalp ve beyinin net ilaç alımı (drug uptake) anestezi altında çok daha fazla ve her iki organdan ilacın atılımının yavaş olmasını yansıtıyor. Yazarlar genel anestezinin lokal anesteziklerin ciddi toksisitesine, aritmiye ve hatta ölüme karşı koruyucu etki sağladığını belirtmişler.

 

Sonuç olarak lokal anestezik toksisitesinde resüsitasyonun önemli bir parçası lipit tedavisi. Bu nedenle ameliyathane, yoğun bakım ve acil serviste resüsitasyon malzemelerinin yanında lipit infüzyonu için kullanılacak preparatların da bulundurulması gerekmekte.