Ciddi kan kaybının olduğu travmalarda koagülopati önemli bir problem olarak karşımıza çıkar. BJA ağustos sayısında bu hastalarda hedefe yönelik tedavi üzerine bir editör makalesi ve bir de derleme yayınladı. Bu makalede travma sonrası süreçte gelişen fizyopatolojik olayların koagülopatideki rolüne ve fibrinojenin yerine değinilmekte:

Şiddetli travmaya bağlı koagülasyon defektleri, büyük kan kayıplarındaki pıhtılaşma faktörleri ve trombositlerin tüketimi, kristalloid ve kolloid replasmanı sonrası görülen dilüsyonel koagülopati gibi sebeplere dayanır. Ek olarak fibrinolitik sistem aktivasyonu veya hiperfibrinolizis, hipotermi, asidoz ve metabolik degişiklikler de koagülasyon sistemini etkiler. Majör kan kayıplarında fibrinojen, trombosit ve diğer koagülasyon faktörlerinden daha erken kritik değere ulaşır. Fibrinojen için eşik değerinin sınırları hala tartışma konusudur. Önceden tavsiye edilen 100mg/dl eşik değerinin yanı sıra, son klinik çalışmalardaki verilere göre 150-200 mg/dl altındaki fibrinojen değerlerinde per-operatif ve post-operatif kanamaya eğilim artmıştır. Yüksek fibrinojen değerlerinin kan kaybının miktarına göre değişen koruyucu etkisi vardır. Multipl travma hastalarında, bozulmuş fibrin polimerizasyonun erken dönemde ve effektif düzeltilmesi için öncelik fibrinojen konsantrasyonlarına verilmelidir.

Travmaya Bağlı Koagülopati

Travmaya bağlı koagülopatide, dissemine intravasküler koagülopati (DIC) den farklı olarak tüketimle beraber jeneralize intavasküler mikrokoagülasyon yoktur, bunun yerine kanamaya bağlı koagülasyon faktörlerinin ve trombositlerin kaybı görülür. Sonrasında ise geriye kalan prokoagülanların da kristalloid ve kolloidlerin verilmesinden sonra dilüe hale gelmesiyle fibrinojen polimerizasyonu direk olarak etkilenir. Hemostaz temel olarak artmış fibrinolizis, hipotermi, asidoz, anemi ve elektrolit bozukluklarından etkilenir; bunun yanı sıra hiperfibrinolizis, hipotermi ve asidoz fibrinojen polimerizasyonunu ve metabolizmasını etkiler. Kan kaybında fibrinojenin sentezindeki artış bu sırada artmış olan fibrinojen yıkımını kompanse edebilecek düzeyde değildir. Bu sırada hemostazı sağlamak için yeterli miktarda trombin ve koagülabl substratlara gereksinim vardır. Trombin için trombositlere, koagülasyon için ise fibrinojenlere ihtiyaç vardır. Trombin oluşumu yeterli miktarda olduğunda, fibrini stabilize etmek için fibrinojene dönüşür, bu da faktör XIII varlığında oluşan pıhtının sertliğini belirler.  

 

Travma ve masif hemoraji sonrasında koagülopatiyi etkileyen şok ve asidozu engellemek için normovolemi sağlanması büyük önem taşır.

Kristalloidler koagülasyon sistemi üzerine dilüsyon etkisi vardır, Ringer laktatla yapılan replasmanla dokudaki hipoksi azalır fakat hemorajiye bağlı fibrinojen metabolismasındaki değişikliklere bir etkisi yoktur.

Jelatin ürünlerinin hem dilüsyon hem de fibrin polimerizasyonunu bozma etkisi vardır. Kristalloidlere kıyasla pıhtı elastisitesinde ve ağırlığında azalma ve von Willebrand faktörde düşme etkisi olduğu önceki çalışmalarda bildirilmiştir.

Hidroksietil nişasta (HES) kullanımı, özellikle yüksek molekül ağırlıklı, yüksek substitüsyon oranlı ürünler, hemorajiye eğilimi arttırabilir.  HES hipokalsemi, trombositlerin üzerinde tabakalaşma, fibrinojen reseptör blokajı (GPIIb-IIIa), von Willebrand tip-1 benzeri sendroma yol açabilir; fibrin polimerizasyonunda yarattığı bozulma jelatinlerin antikoagülan etkisinden daha fazla olabilir.   

 

Travma hastalarındaki hiperfibrinolizisin derecesi hakkında kesin bir tahmin yapılamamakla beraber travmanın şiddetine ve etkilenen organ sistemlerine bağlı olarak değişiklik gösterir. Doku ve endotel hasarı koagülasyon sistemini aktive eder, bu da doku plasminojen aktivatörü (t-PA) ve antagonisti olan plasminojen aktivatör inhibitörü tip-1’in (PAI-1) salınımına yol açar. Başlangıçta, t-PA deki artış PAI-1 dekinden fazla olduğu görülmektedir. Yapılan bazı çalışmalarda travma sonrası dönemde fibrinolizisin bazı moleküler göstergelerinde yükselme bazılarında ise azalma gözlenmiştir. Hiperfibrinolizisde hemorojiye olan eğilim fibrinojen konsantresi ya da kriyopresipitat verilmeden önce sadece antifibrinolitiklerle tedavi edilebilinir. Antifibrinolitiklerin etkinliği kardiyak, ortopedik ve karaciğer (transplantasyon) cerrahisinde tanımlanmıştır, ancak şiddetli travmaya bağlı vakalarda veriler yetersizdir.   

 

Travma ve kan kaybına bağlı gelişen asidoz , koagülopati oluşumunda en önemli prediktördür ve şiddetinin artışıyla beraber mortalite artar. Asidoz koagülasyon üzerine zararlı etkileri enzim aktivitesinde bozulma, fibrinojen ve trombosit seviyesinde azalma, pıhtılaşma zamanında uzama ve artmış kanama zamanıdır.

Fibrinojen seviyesindeki azalmanın mekanizması üzerine domuz modeliyle yapılan çalışmada, asidozun fibrinojen sentezi üzerine bir etkisi olmadığı ama yıkımını arttırdığı görülmüştür.   

 

Şiddetli travmalarda genellikle 34°C’nin altında bir hipotermi görülmektedir. Hipotermi ve anormal koagülasyon arasında sıkı bir ilişki tanımlanmıştır. “Injury severity score” (ISS) >25 olan bir travma hastası grubunda vücut ısısı 35°C’den 32°C’nin altına düştüğünde, mortalitenin %10’dan %100’e çıktığı gözlenmiştir. Bu hastaların yaklaşık %80’i  vücut ısısı <34°C iken hayatta kalamamıştır. Hipoterminin koagülasyon üzerine bilinen olumsuz etkileri uzamış protrombin zamanı ve aktive parsiyel tromboplastin zamanıdır. Domuz modellerinin vücut sıcaklığını 32°C’ye düşürerek yapılan bir çalışmada hipotermin fibrinojen sentezini azalttığı, fibrinojen degradasyonuna etki etmediği gösterilmiştir.Fibrinojen sentezi ve degradasyonu farklı mekanizmalarla regüle edilmektedir; hipotermide fibrinojen sunumunda potansiyel bir eksiklik olmaktadır.   

 

Uluslarası önerilere göre travma veya cerrahi sonrası kanamalarda, trombosit sayısı 50.000/µl’in altına düştüğünde trombosit konsantreleri ile replasman yapılmalıdır. Trombositlerin eksikliği esas olarak pıhtının sertliğini etkiler, ayrıca bu durum fibrinojen seviyesindeki azalmadan da etkilenir. Bireyin ihtiyacına göre replasman tedavisinin belirlenmesi için, fibrinojen polimerizasyonunuyla ilişkili olan pıhtı dayanıklılığının trombelastografik (TEG^®)/trombelastometrik (ROTEM^®) ölçümleri bize değerli bilgiler sağlar. Fibrin polimerizasyonu ne kadar güçlü olursa, pıhtı dayanıklılığına katkıda bulunan trombosit sayısındaki azalmayı o kadar kompanse edebilir. İnflamasyona bağlı artmış fibrinojen değerleri olan trombositopenik hastalarda TEG^®/ROTEM^® monitorizyonundaki değerlere göre pıhtı sertliği normal değerlerde olduğu için trombosit replasmanına gerek olmamıştır.

Hayvan çalışmalarına göre fibrinojen konsantreleri, plasebo veya 3 günlük aferez trombosit konsantrelerine kıyasla pıhtı sertliği daha fazla arttırmaktadır. Kontrol edilemeyen kanamada fibrinojenle tedavi edilen hayvanların, trombosit konsantreleri veya plaseboyla tedavi edilenlere kıyasla kan kayıpları daha azalmakta, sağkalım süreleri uzamaktadır.   

 

Koagülasyon bozukluklarında, kanama odağı cerrahi olarak kontrole alınmadan tedaviye başlanmamalı gibi düşünülse de, bunun hemostatik süreci geciktirip cerrahiyi daha zor hale sokabileceği ve yaralanma olmayan organlarda da mikrovasküler kanama oluşturabileceği konusunda karşı iddialar bulunmaktadır. 

Masif kanamalı politravma hastalarında dilüsyonel koagülopati, hipotermi ve asidoza bağlı olarak fibrinojen erken dönemde kritik seviyelere ulaşabilir. Kolloidler küçük miktarlarda (>1000ml) bile fibrin polimerizasyonunu bozabilir. Normovolemik dilüsyon, eritrosit süspansiyonu ihtiyacı daha doğmadan bile fibrinojen değerlerinde kritik değişimlere sebep olabilir. Yukarıda tartışıldığı üzere, kritik fibrinojen değeri açıklığa kavuşmamıştır. Yapılan bazı önerilerde 100mg/dl veya 50mg/dl’nin yeterli olduğu belirtilmiştir. Ancak yüksek ve düşük plazma fibrinojen ölçümlerinin hala standardize olmadığı, kolloid kullanımında, özellikle HES ile, ölçüm hatalarının olduğu dikkate alınırsa bu öneriler değerini kaybetmektedir.

Fibrinojen konsantrelerinin etkileri havyan modellerinde incelenmiştir.  kullanılmıştır. Domuz modelinde tahmini total kan hacminin %65’i alınıp jelatin ile replase edilerek dilüsyonel koagulopati oluşturulmuştur ve sonrasında fibrinojen konsantresi veya plasebo verilmiştir. Fibrinojen konsantresi ile yapılan replasman sonrası bozulmuş pıhtı sertliğinin normalize olduğu görülmüştür. Karaciğerde insizyonla oluşturulan kanamada, fibrinojen konsantresi alan hayvanlarda istatiksel olarak anlamlı oranda  daha az kan kaybı gözlenmiştir.

Jinekolojik, nörocerrahi ve kardiyak cerrahilerdeki klinik verilere göre, fibrinojen seviyeleri 150-200mg/dl’nin altına indiğinde peri-operatif ve post-operatif hemorajik eğilim artmaktadır. Fibrinojen konsantrelerinin, edinilmiş eksiklikteki etkinliği üzerine klinik veriler ise kısıtlıdır. Klinik kullanımındaki gözlemsel rapor ve retrospektif veri analizlerinin sonuçlarına göre fibrinojen konsantresi, azalmış dayanıklılıktaki pıhtıyı stabilize edebilmektedir. Ciddi yaralanması olan ve masif transfüzyon yapılan 252 askerin yer aldığı retrospektif bir çalışmada, verilen fibririnojen miktarının (kriyopresipitat ve TDP kombinasyonu) sağkalımla korelasyon gösterdiği belirtilmiştir.

Yapılan diğer prospektif 4 çalışmada ise fibrinojen konsantresinin kullanımının (2 çalışmada ROTEM^®), koagülasyonu optimize ettiği, peri-operatif kanamayı %32 azalttığı ve transfüzyon ihtiyacını düşürdüğü gösterilmiştir.

Özetle, dolaşımdaki yüksek fibrinojen kan kaybında koruyucu bir etki göstermektedir. Klinik pratik kullanımda TEG^® veya ROTEM^® monitorizasyonu koagülasyonun monitörize edilmesini ve yönetimini kolaylaştırmaktadır. Transfüzyon ihtiyacı olan kanamada, FIBTEM^® analizinde maksimum pıhtı sertliği (MCF) 10-12 mm altında ise (10 dk değeri <7mm) fibrinojen konsantresi (veya kriyopresipitat) verilmelidir. Eğer ROTEM^® monitörizasyonu mümkün değilse, fibrinojen plazma seviyeleri minimum 150-200mg/dl değerlerinde tutulmalıdır

Sonuç olarak, fibrinojen mevcudiyeti sentez ve yıkım arasındaki  dinamik değişikliklere göre düzenlenerek koagülasyon fonksiyonu ayakta tutulur. Son zamanlardaki çalışmalarda fibrinojenin travmaya bağlı koagülopatideki rolü gösterilmiştir. Hemodilüsyon, hiperfibrinolizis, hipotermi ve asidoz fibrinojen düzeyini azaltır ve koagülasyon sürecinde bozulma meydana getirir. Yakın gecmişteki çalışmalarda travma hastaları ve hayvan modellerinde fibrinojen verilmesinin yararlı olduğu gösterilmiştir. Ancak daha fazla çalışma gerekmektedir.

Burcu Mert