Etiket: toksisite

Sağlık Çalışanlarında Viral Enfeksiyonlar – 3

tulay

HIV Maruziyeti Sonrası Profilaksi

 

Maruziyet sonrası profilaksi uygulama kararı şu faktörlere dayanmaktadır:

  1. HIV enfeksiyonunun patogenezi
  2. Antiretroviral ilaçların bulaşmayı engelleyebilme olasılığı
  3. Temas eden kişide profilaksinin kar zarar ilişkisi.

Primer HIV enfeksiyonları ile ilgili bilgi, hemen sistemik enfeksiyonun ortaya çıkmayacağı ve bir “fırsat penceresi” bırakacağı, dolayısı ile temas sonrası antiretroviral girişimlerin hücre içine virus girişini ve replikasyonunu değiştirebileceği yönündedir. Hayvan çalışmaları iğne batması gibi inoküle olan virüs miktarının az olduğu durumlarda erken profiloksiye başlamanın yararlı olduğunu göstermiştir.

İnsanlarda ise profilaksinin etkinliğini değerlendiren randomize klinik çalışma yoktur. Sağlık çalışanlarında yapılmış bir retrospektif vaka kontrol çalışmasında temas sonrası profilaksi için Zidovudine kullanımının riski %81 azalttığı gösterilmiştir. Antiretroviral tedavinin anneden infanta viral geçişi azalttığı da gösterilmiştir. Ayrıca, birkaç vakada Zidovudine’nin başarısız olduğu da bildirilmiştir.

 

Profilaksi Rejimi Seçimi

Rejim seçimi, kaynak hastanın antiretroviral tedavisi, o andaki klinik durumu ile ilgili bilgileri (CD4 miktarı, viral yükü, hastalığın evresi) ve maruziyetin derecesine göre yapılır (bkz. alttaki resim).

 

Antiretroviral ilaçlar 3 sınıf olarak sıralanırlar:

1- Nukleozid analoğu reverse transkriptaz inhibitörleri (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTI)

2- Non-nukleozid analoğu reverse transkriptaz inhibitörleri (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI)

3- Proteaz inhibitörleri.

 

Bu 3 grupta birçok antiretroviral ilaç olmasına rağmen Zidovudine’nin insanlarda HIV geçişini engellediği ispatlanmıştır. Bu yüzden tüm rejimlerde Zidovudine ilk ilaç olarak seçilir. Buna eklenen diğer ilaçların temas sonrası profilaksinin etkinliğini arttırdığına dair kanıt yoktur. Ama HIV enfeksiyonu olan hastalardada kombine tedavi kullanımının monoterapiden  daha yaralı olduğu, viral yükü azalttığı gösterilmiştir. Bu yüzden mesleki maruziyet durumunda, teorik olarak viral replikasyonun farklı evrelerini etkileyecek ilaçların kombine verilmesi önerilmektedir (örn. NRTI + protease inhibitörü). Ancak ilaç seçimi ve kombinasyonlar ampirik yapılmaktadır.

Lamivudine 2. ilaç olarak önerilmektedir. Nedeni Zidovudine+Lamivudine kombinasyonunun yüksek antiretroviral aktiviteye sahip olması ve Zidovudine’e  dirençli vakada ek toksisiteye neden olmadan Lamivudine’in etkinliğinin gösterilmiş olmasıdır.

Çoğu  HIV maruziyetine genellikle 2 NRTI (Zidovudine+Lamivudine) ile başlanır. Diğer iki NRTI ise Lamivudine+Stavudine kombinasyonudur.

Eğer diğer ilaçlara direnç varsa ve bulaşma yüksek riskli ise, eklenecek 3. ilaç olarak genelde bir proteaz inhibitörü (indinavir/nelfinavir) veya bir NNRTI olan efavirenz  düşünülmelidir. Indinavir’in 3. ilaç olarak tercih edilme nedeni biyoyararlanımının yüksek olması ve kısa dönem kullanımda toksisitesinin az olmasıdır. NNRTI’lerin yan etkisi sık görülmekle beraber uzun süreli temas sonrası profilaksilerde masrafını düşürdüğü için Efavirenz seçilmelidir. Nevirapire ve Delavirdine yüksek hepatotoksisite riskleri nedeniyle rutin kullanımda önerilmemektedir.

Günümüzde temas sonrası profilaksi için 2 rejim önerilmektedir: 2 ilaçlı “temel” rejim ve bulaşma riskinin yüksek olduğu durumlar için 3 ilaçlı “genişletilmiş” rejim.

 

HIV maruziyeti sonrası uygulanan temel ve genişletilmiş profilaksi rejimleri için örnekler:

Temel 2-ilaç rejimi

Zidovudine 600 mg/gün 2 veya 3 bölünmüş dozda + Lamivudine 150 mg günde iki kez

 

Lamivudine 150 mg günde iki kez + Stavudine 40 mg günde iki kez (<60 kg ise 30 mg günde iki kez)

 

Didanosine 400 mg/gün (<60 kg ise 125 mg günde iki kez) + Stavudine 40 mg günde iki kez (<60 kg ise 30 mg günde iki kez)

 

Genişletilmiş (3-ilaç) rejimi

Yukarıdaki temel 2-ilaç rejiminden biri + aşağıdakilerden birisi:

Indanavir aç karnına 8 saat arayla 800 mg

Nelfinavir yemek veya atıştırmalık ile beraber günde üç kez 750 mg veya günde iki kez 1250 mg

Efavirenz yatarken 600 mg/gün

Abacavir günde iki kez 300 mg

 

Profilokside Zamanlama ve Toksisite Monitorizasyonu

Profilaksi mümkün olan en kısa zamanda (teması izleyen ilk birkaç saat içinde) başlamalıdır. Hayvan çalışmalarına 24-36 saatten sonra başlanıldığından profiloksinin daha az etkin olduğun gösterilmiş olmakla beraber ama insanlar için böyle bir süre belirlenmemiştir. Bu yüzden maruziyetten sonra 36 saat geçse de profiloksiye başlanmalıdır. Süre uzarsa, örneğin 1 haftayı geçerse bulaş riskinin arttığı hesaba katılmalıdır.

Temas eden kişi 72 saat sonra tekrar değerlendirilmelidir: Temas anında kaynağın HIV ile enfekte olup olmadığı bilinmeden profilaksiye başlanmış ve 72 saat sonra testlerde HIV negatif sonucu alınmışsa, temas edene uygulanan profilaksi kesilmelidir.

Profilaksinin optimal süresi bilinmemekle beraber, genelde 4 hafta uygulanması kabul edilmektedir.

İlaç toksisitesi için başlangıçta ve terapiye başladıktan 2 hafta sonra test yapılmalıdır. Testler total ve diferensiyal kan sayımını, renal fonksiyon testlerini (indinavir kullanan hastalarda) ve karaciğer fonksiyon testlerini kapsamalıdır. Eğer protease inhibitörü kullanılıyorsa kan şekeri bakılmalıdır. İndinavir kullanılıyorsa kristalüri, hematüri, hepatit ve hemolitik anemi açısından takip yapılmalıdır. Ayrıca profilaksi uygulanan sağlık çalışanının medikal hikayesine göre gerekirse başka testler de uygulanmalıdır. Eğer toksisite saptanırsa, rejim değiştirilmelidir.

Kayıtlara göre HIV maruziyeti olan ve profilaksi başlanan sağlık çalışanlarının yarısında yan etkiler görülmekte, 1/3 kadarı bu nedenle tedaviyi kesmek zorunda kalmaktadır. Profilaktik tedaviyi kesenlerin büyük bölümü 3 ilaçlı rejimin uygulandığı kişilerdir. Bu nedenle klinisyenlerin tedavi süresini tamamlama açısından risk-yararlanım dengesini iyi değerlendirmeleri önem kazanmaktadır.

 

Toksisitenin Değerlendirilmesi ve Tedavinin Kesilmesi

Toksisite saptandığında, değerlendirme için  başka testlerin gerekliliği ve tedavi rejiminin değiştirilmesi uzman konsültasyonu istenerek değerlendirilmelidir. Profilaksi alan sağlık çalışanına uygulanan ilaçların en sık rastlanan yan etkileri (kızarıklık, ateş, sırt ağrısı, karın ağrısı, dizüri, hematüri veya hiperglisemi semptomları) ve bunlar görüldüğünde tıbbi değerlendirme yapılmasının önemi hakkında bilgi verilmelidir. Ayrıca olası ilaç etkileşimleri ve profilaksi sırasında kaçınılması gereken ilaçlar konusunda da gerekli bilgiler anlatılmalıdır.

 

Antiretroviral İlaçların Yan Etkileri

Nükleosid revers transkriptaz inhibitörleri (zidovudine, lamivudine, stavudine, didanosine gibi) bulantı ve diyareye neden olurlar. Bu etkiler genellikle motilite azaltıcı ilaçlar veya antiemetikler ile ya da doz aralığının değiştirilmesi ile giderilebilirler. Ancak doz aralıkları değiştirilmeden ilaç üreticisinin önerileri mutlaka dikkate alınmalıdır. Abacavir aşırı duyarlılık reaksiyonlarına neden olabilir; geç toksisite (onkojenik veya teratojenik) potansiyali de bilinmemektedir.

Proteaz inhibitörleri (indinavir, nelfinavir gibi) hiperglisemi, diabetes mellitus gelişimi ve dislipidemiye neden olurlar. Dolayısı ile kan şekeri kontrolü yapılmalıdır. Indinavir nefrolitiyazise neden olabilmekle beraber, günde 1.5L sıvı içilmesi ile bu yan etki kısıtlanabilir.

Non-nukleozide analoğu reverse transkriptaz inhibitörleri (örn. efavirenz) ağır cilt reaksiyonlarına (Stevens-Johnson sendromu da dahil olmak üzere) neden olabilir. Efavirenz sesemlik, uyku bozukluğu ve rüya görme gibi santral sinir sistemi yan etkilerine sahiptir.

Bu grubun diğer bir ilacı olan Nevirapine, ciddi yan etkileri nedeniyle (fulminan hepatit gibi) mesleki maruziyet sonrası profilaksi için önerilmemektedir.

 

HIV Antikor Testi

Profilaksi alsın almasın, mesleki maruziyet sonrası sağlık çalışanına mutlaka emzim immunassay ile HIV antikoru bakılmalıdır. Maruziyetten sonra da en az 6 ay süresince test tekrarlanmalıdır (örn. 6 hafta, 12 hafta ve 6. ay). Uzun süreli takip (örn. 12. ayda) önerilen vakalar ise aynı anda HCV ve HIV ile enfekte kaynaktan mesleki maruziyet sonrası HCV enfeksiyonu kapmış olanlar için önerilmektedir. HCV ve HIV ile enfekte vakaya temas sonrası HCV serokonversiyonu gelişmeyen sağlık çalışanlarına uzun süreli takip gerekliliği ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

 

Emosyonel Stres

HIV ile temas emosyonel stres yaratabilir. Sağlık çalışanı bir paradoks ile karşı karşıyadır: HIV geçiş olasılığı yüksek riskli temas sonrasında bile düşük olmasına rağmen 4 hafta ilaç alması, ayrıca sekonder bulaşı önlemek için bazı şeylerden uzak durması gerekmektedir (örn. cinsel ilişkiye girmemesi veya kondom kullanması, kan, plazma, sperm veya organ bağışı yapmaması, emzirmeyi kesmesi gibi). Bu nedenle mesleki HIV transmisyonunda uzman olanlarla teması sürdürmesi, gerekli her türlü bilgiyi alması gerekmektedir.

 

Hamillelik Sırasında İlaçların Kullanımı

Anitiretroviral ilaçların gelişen fetus ve yenidoğandaki etkisi hakkındaki bilgiler yeterli değildir. İlaçların kullanımı için annenin sağlığı ve anne-fetus açısından  kar zarar  durumuna göre karar verilmelidir. Efavirenz gibi primatlarda teratojenitisi gösterilmiş bazı ilaçlar kullanılmamalıdır. Stavudine ve didanosine kombinasyonu ile gebe kadında fatal laktik asidoz bildirilmiştir. YD’da hiperbilirubinemi yaptığından doğumdan hemen önce indinavir verilmemelidir.

 

Çalışanları Serokonversiyonlarının Değerledirilmesi ve Profilaksi Gereksinimi

Eğer kaynak HIV pozitif ise, maruz kalan çalışan HIV serokonversiyonu açısından belli aralıklarla  teste tabi tutulmalıdır. İlk başta bazal olarak bakılmalı sonrasında 6. haftada, 3. ayda ve 6. ayda bakılmalıdır. Vakaların %95’inde maruziyetten 6 ay sonra serokonversiyon oluşur. Bu yüzden profiloksi gereksinimine maruziyetin ciddiyetine (örn. kan bulaşmış kalın ve lümenli iğne ile yaralanma veya kaynak hastanın arter ya da venine girmiş iğne ile derin yaralanma ciddi olarak değerlendirilirken, cilde/müköz membrana kısa süreli birkaç damla kan gelmesi hafif maruziyet olarak tanımlanır) ve HIV evresine göre karar verilmelidir.

 

Daha ayrıntılı bilgi Varghese  ve Alvarado-Ramy’nin yazılarında bulunabilir.

En önemli noktanın primer koruma olduğu ve sağlık çalışanlarının bu amaca yönelik güvenlik tedbirlerine titizlikle uymaları gerektiği unutulmamalıdır.

 

Maruziyet sonrası profilaksi rejiminin belirlenmesi:

  

 

Elif Caymaz

Lokal Anestezik Toksisitesinde Lipit Resüsitasyonu

tulay

Doku afinitesi yüksek lipofilik lokal anesteziklere bağlı toksisite rejyonal anestezide önemli bir sorun. Özellikle kardiyovasküler toksisiteye bağlı kardiyak arrest inatçı resüsitasyonu gerektiren bir komplikasyon. Kardiyotoksisite potensi en yüksek olan bupivakaine bağlı arrest vakalarının resüsitasyona çok zor cevap verdiği bildirilmekte.

Resüsitasyona refrakter kalan vakalarda etkili tedavi yöntemi olarak kardiyopulmoner bypass  gösterilmekteyken, son yıllarda bu tür vakalarda resüsitasyonun parçası olarak intravenöz (iv) lipit solüsyonları kullanılmaya başlandı. Bildirilen sonuçlar başarılı. Aşağıda, geçtiğimiz yıl içinde çeşitli dergilerde bu konuda yayınlanmış yazılardan bir seçki bulacaksınız:

 

Toksisitede lipit solüsyonlarının rolü

Bupivakaine bağlı asistolide iv lipit kullanımına dair ilk çalışmalar 90’lı yılların sonunda hayvanlarda yapıldı. İzleyen yıllarda insanlarda iv lipit solüsyonu bupivakain  ve ropivakaine bağlı kardiyak arrestte resüsitasyonun parçası olarak kullanıldı ve resüsitasyona başlangıçta cevap alınamayan hastalarda lipit sonrası başarılı resüsitasyon sonuçları bildirildi.

Geçtiğimiz yıl literatürde ilk kez, lokal anestezik sonrası gelişen kardiyovasküler kollapsta (arrest değil) iv lipit kullanımı bildirdi: Brakiyal pleksus bloğu için 1:200,000 adrenalinli lokal anestezik (30 mL %1.5 mepivakaine+ 3 mL %8.4 sodyum bikarbonat ile birlikte 10 mL %0.5 bupivakain) uygulanmış bir hastada enjeksiyondan 5 dak sonra apne, bilinç kaybı ve takiben nabızsız elektriksel aktivite gelişiyor. 10 dak süren ciddi bir resüsitasyon ve 11 kez defibrilasyondan sonra hemodinamik stabilizasyon sağlanamayınca, hastaya santral kateterden 30 dak içinde 250 mL %20 lipit solüsyonu infüze ediliyor. Bir süre sonra resüsitasyona cevap alınmaya başlanıyor, spontan solunum geri dönüyor. Yoğun bakıma alınan hastada yapılan bloğun etkin olduğu gözleniyor; pulmoner emboli veya infarktüs geçirdiğine dair bulgu saptanamıyor ve olayın lokal anestezik toksisitesine bağlı olduğu düşünülüyor.

 

Nasıl uygulayalım?

Bildirilen vakalarda kullanılan lipit solüsyonları farklı (Liposyn III, Medialipid, Intralipid) olmasına rağmen elde edilen başarının benzer olması, önemli olanın belli miktarda lipit solüsyonunun iv yolla verilmesi olduğunu düşündürüyor. İnfüzyon hızı ve yükleme dozunda da vakadan vakaya farklılıklar var. Örneğin çocukta görülen bir kardiyak toksisitede  3 mL/kg gibi yüksek bir yükleme dozu ile resüsitasyondan hızlı sonuç alındığı bildirilirken, biraz önce aktardığım yaşlı hastada yükleme dozu yapılmaksızın yavaş infüzyon uygulanarak resüsitasyona daha yavaş ama sonuçta başarılı bir sonuç alınmış.

 

Litz ve ark.’nın bildirdiği bir vaka oldukça öğretici: 91 yaşında bir hastaya brakiyal pleksus bloğu (infraklavikular %1 mepivakain 30 mL + aksillar %1 prilokain 10 mL) uygulamasını takiben bir süre sonra şuur kaybı ve bigemine supraventriküler ekstrasistoller gelişmiş. Lokal anestezik toksisitesi düşünülerek hastaya 1 mL/kg %20 Intralipid  enjekte edilmiş ve 3 dakika sonra doz tekrarlanmış (total 100 mL). Takiben 14 mL/dak hızla Intralipid infüzyonuna başlanmış (0.25 mL/kg/dak). İlk lipit enjeksiyonunu takiben hastanın şuuru açılmasına rağmen ekstrasistolleri devam ettiği için lipit infüzyonu total 200 mL’e ulaşılana dek devam edilmiş. Toksik belirtiler hızla gerilemiş ve hastanın ameliyatı brakiyal pleksus bloğu ile tamamlanmış.

Bunun dışında, 100 mL %20 Intralipid enjeksiyonunu takiben 0.5 mL/kg/dak infüzyon da uygulama rejimi olarak önerilmekte.

Uygulamalar ve dozlarla ilgili çeşitli bilgilere http://www.lipidrescue.org/ adresinden ulaşılabilir.

 

Ne zaman uygulayalım ?

Lokal anestezik toksisitesinin hangi evresinde lipit uygulayalım sorusunun cevabı henüz belirsiz. Standart resüsitasyona cevap alınmadığı görülene dek bekleyelim mi? Lipit infüzyonunun kendine ait riskleri  olduğu elbette dikkate alınmalı. Ancak, elimizde yeterli veri olmamakla birlikte asistoli olana dek beklemek de mantıksız görünmekte. Toksisite belirtileri ortaya çıktığında erken dönemde lipit uygulamasının sonuçları başarılı. Erken uygulama lokal anestezik toksik sendromunun daha ciddi boyutlara ulaşmasını engellemekte. Kısacası araştırmacılar yeni veriler toplanana dek toksisite belirtileri ortaya çıkarken lipit resüsitasyonuna başlanmasını önermekteler.

 

Lipitlerin etki mekanizması

Litz’in bildirdiği vakada hastadan lipit uygulaması öncesinde ve infüzyonu takiben 20. ve 40. dakikada alınan kanda lokal anestezik düzeylerine bakılmış. Lipit öncesi mepivakain ve prilokain düzeylerinin toksik doz olarak bildirilen düzeylerin altında kaldığı, lipit infüzyonu sonrasında da hızla düştüğü saptanmış. Buradan elde edilen iki ilginç bilgi var: Birincisi toksik dozun altında kalan kan düzeylerine rağmen lokal anesteziklerin santral sinir sistemi ve kardiyak toksisiteye neden olabilmeleri. Bu durum lokal anesteziklerin kombine uygulandıklarında etkilerinin olduğu kadar toksisitelerinin de additif olduğu yönündeki bilgilerle uyumlu. İkinci önemli nokta ise lokal anestezik kan düzeylerinin lipit uygulaması sonrasında, daha önce bildirilen yarılanma ömürlerine oranla daha hızlı düşmesi. Bu da “lipid resüsitasyonu”nun etki mekanizması için öne sürülen  “lipid sink” hipotezini desteklemekte.

 

“Lipid sink”  hipotezine göre lipemik plazma kompartımanındaki lipofilik lokal anestezikler dokuya geçememekte. Mekanizma tam aydınlatılmamış olmakla birlikte lipit lokal anesteziğin metabolizmasını, dağılımını arttırıyor,  hatta reseptörlerden plazmaya doğru yönlendiriyor olabilir denmekte.  İnfüze edilen lipitin doku bariyerleri hızla geçip örneğin bupivakain toksisitesini çabucak ortadan kaldırması düşündürücü aslında. Bupivakain mitokondri iç membranında yağ asidi transportunun potent inhibitörü. Verilen lipit, kalp kasının birincil enerji kaynağının oksidasyonundaki bu engellemeyi azaltarak etki gösteriyor olabilir. Nitekim bupivakain toksisitesinde glukoz-insülin tedavisinin yararlı etkisi, metabolik inhibisyonun kardiyak depresyondaki kritik rolünü desteklemekte.

 

Rejyonel + genel anestezi kombinasyonu ve toksisite

Lokal anestezikler sadece rejyonel anestezide değil, kimi zaman genel anestezi ile kombine edilen rejyonel anestezide de uygulanıyor. Peki genel anestezi lokal anesteziklere bağlı toksisiteyi nasıl etkiliyor? Copeland SE ve arkadaşları  halotan anestezisi alan veya uyanık koyunlarda iv bupivakain (100 mg), levobupivakain (125 mg), ropivakain (150 mg), lidokain (350 mg), mepivakain (350 mg), prilokain (350 mg) ve kontrol için serum fizyolojik verip santral sinir sistemi ve kardiyovasküler toksisite açısından araştırmışlar. Anestezi almayan uyanık koyunlarda belirgin santral sinir sistemi toksisite belirtileri ortaya çıkarken, genel anestezi alanlarda bu belirtiler izlenmemiş. Gene uyanık koyunlarda fatal kardiyovasküler belirtilere bağlı olarak hayvanların bir bölümünde ölüm görülmüş. Genel anestezi alan hayvanlarda lokal anesteziklere bağlı kardiyovasküler depresyon daha belirgin olarak izlenmiş; uyanık koyunlara göre lokal anestezik kan konsantrasyonları neredeyse iki katına ulaşmasına rağmen hiçbir ölüm olmamış. Lokal anestezik kan konsantrasyonunun genel anestezi altında daha yüksek olmasının nedeni ilacın vücuttaki distribüsyonunun ve klerensinin azalmasına bağlı. Kalp ve beyinin net ilaç alımı (drug uptake) anestezi altında çok daha fazla ve her iki organdan ilacın atılımının yavaş olmasını yansıtıyor. Yazarlar genel anestezinin lokal anesteziklerin ciddi toksisitesine, aritmiye ve hatta ölüme karşı koruyucu etki sağladığını belirtmişler.

 

Sonuç olarak lokal anestezik toksisitesinde resüsitasyonun önemli bir parçası lipit tedavisi. Bu nedenle ameliyathane, yoğun bakım ve acil serviste resüsitasyon malzemelerinin yanında lipit infüzyonu için kullanılacak preparatların da bulundurulması gerekmekte.