Geriatri ve Anestezi-1

Modern tıptaki gelişmelerle hem toplumda, hem de ameliyathanede karşılaştığımız yaşlı nüfus (ki epidemiyologlar tarafından yaşlı genelde 65 yaşın üzerinde tanımlanmaktadır) artmaktadır. Yandaş hastalıkların yokluğunda dahi bu hastalar genç nüfusa kıyasla perioperatif fizyolojik değişikliklere ve farmakolojik girişimlere farklı yanıtlar vermektedir. Bu ayki Anesthesiology derlemesinde daha çok yaşlılardaki değişmiş farmakolojik cevaplar üzerinde durulmuş, biz de konuyu 2 yazı ile sizlere özetleyelim istedik…. Pek çok örnekte yaşlı hastalar ilaçlara daha duyarlıdır; bu derlemede geçen “duyarlı” sözcüğü de farmakokinetik veya farmakodinamik nedenle belirli bir ilaç dozuna karşı gelişen abartılı cevap anlamında kullanılmaktadır.

Yaşlanma Sırasında Normal Fizyolojik Fonksiyon:

İnsanlar yaşlandıkça genel olarak organ fonksiyonunda bir azalma meydana gelir, ancak bu azalmalar hem organ sistemleri arasında hem de kişiden kişiye büyük farklılıklar gösterir. Dahası, bu hastaların kardiyovasküler ve pulmoner sistemleri fonksiyon kaybettiği için anestezi ve cerrahi esnasındaki fizyolojik cevapları etkilenebilir. Nispeten sağlıklı yaşlı hastalar bu azalmış fonksiyonları strese girmedikçe göstermeyebilirler. Yani, normal aktivitelerde yeterli fonksiyon gösterseler de major cerrahi ve anestezi gibi orta-ağır stres halinde bu durumu tolere edemeyebilirler. Kronik hastalık veya kronik hastalığın akut alevlenmesi hastanın perioperatif strese verdiği cevabı daha da engelleyebilir.

Yaşlanmaya ve yaşla beraber gelişen hücresel hasara ilişkin pek çok teori (örneğin hücrelerin DNA replikasyonu yapamaması ve normal bölünememesi, serbest radikaller gibi reaktif metabolitlerden kendilerini koruyamamaları gibi) bulunmaktadır. Dahası, insanlar yaşlandıkça protein yapıları değişir ve bu da yaşla beraber gelişen fizyolojik değişiklerin pek çoğundan sorumludur. Örneğin, kan damarı genişleyebilirliği yaşlı hastalarda belirgin şekilde azalır ve bu endotelyal disfonksiyon ve artmış intimal kalınlıkla birleşince hem sistolik kan basıncının artmasına hem de sol ventrikül iş yükünün artmasına neden olacaktır. Miyokardiyal hipertrofi, artmış kollajen birikimi ile beraber bir sol ventrikül yaratır ki bu da kalp debisinin korunması için yeterli preload (önyüke) ihtiyaç duyulması anlamına gelir. Bu yaşlı hastaları sıvı yüklenmesine daha açık hale getirir. Dahası, körleşmiş barorefleksler geriatrik hastaların hipovolemiye karşı normal cevabı daha zor vermelerine ve ilaç tedavisi ile ortostatik hipotansiyona daha açık hale gelmelerine neden olur. Tüm bu değişimler beraber ele alındıklarında, yaşlı hastaları sıvı hareketleri ve kan kaybına daha duyarlı hale getirir.

Yaşlanmayla beraber solunum sistemi de belirgin değişiklikler gösterir: Zorlu ekspiryum hacmi azalır, fizyolojik şant ve kapanma hacmi artar. Bu solunum değişikleri perioperatif dönemde yaşlı hastaları atelektazi, pnömoni ve hipoksiye eğilimli kılar.

Yaşlı hastalar, genç olanlarla kıyaslandığında daha fazla yağ dokusu daha az kas dokusu ve azalmış oplam vücut sıvısına sahiptir. Renal fonksiyon zaman içinde azalır ve bu azalmış glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ve bozulmuş sekresyon olarak kendini gösterir. Glomerüler filtrasyon hızına dayanan kreatinin klirensi Cockroft–Gault formülüne göre hesaplanabilir.

GFR üzerindeki değişiklikler bireyden bireye geniş farklılıklar gösterir. Azalmış kas kitlesi nedeniyle, serum kreatinin seviyesi düşmüş GFR’ye rağmen normal sınırlarda kalabilir. Tüm bu faktörler ilaçların farmakokinetiğini etkiler. Buna ilave olarak, protein bağlanmasındaki değişiklikler serbest ilaç miktarını değiştirirler. Bu özellikle yüksek oranda proteine bağlanan ilaçlar için önemlidir.

Yaşlı hastalar postoperatif dönemde özellikle deliryum ve kognitif fonksiyonlarda azalmaya eğilimlidirler ve bu komplikasyonlar artmış mortalite ile ilişkilidir. Örneğin yaşlı hastalarda postoperatif kognitif disfonksiyon insidansı hastaneden çıkışta %41, çıkıştan 3 ay sonra %13 olarak bildirilmektedir. Preoperatif hafıza ile ilişkili şikayetler erken demansın bulguları olabilir ve buna uygun olarak değerlendirilmelidir. Her ne kadar bu ciddi komplikasyonların etiyolojisi bilinmese de, ilerleyen yaş, düşük sosyoekonomik seviye ve serebral inme hikayesinin olması gibi bir takım risk faktörleri bulunmaktadır. Bu risk faktörlerinin varlığı anestezisti aşırı ilaç maruziyeti ile istenmeyen sonuçlarla karşılaşma konusunda dikkatli olmaya itmektedir.

Farmakokinetik:

Yaşlanma işlemi perioperatif dönemde kullanılan pek çok ilacın hem farmakokinetiğini (“vücudun ilaca ne yaptığını” yani ilacın kan ve değişik dokulara dağılımı ve metabolizması) hem de farmakodinamiğini (ilacın vücuda ne yaptığını yani ilaç tarafından gerçekleştirilen farmakolojik istenen ve istenmeyen etkileri) değiştirir.

Genel bir kural olarak yaşlı hastalar ilaçlara daha hassastır çünkü hem verilen herhangi bir doz için farmakokinetik değişikliklere bağlı olarak ilaç plazma konsantrasyonu daha yüksektir, hem de verilen ilaca karşı hassasiyet artmıştır. Herhangi bir ilaç dozu için, plazma konsantrasyonu ve dağılım hacmi birbirleriyle ters orantılıdır. Yaşlandıkça toplam vücut suyu azalır ve yine yaşla birlikte diüretik kullanımı artar. Bu nedenle daha küçük dağılım hacmine sahip hidrofilik ilaçlarda herhangi verilen bir doz için daha yüksek plazma konsantrasyonları gözlenir. Bu sonuçta daha fazla farmakolojik etki oluşmasına neden olur. Örneğin morfinin yaşlılardaki dağılım hacmi gençlerin neredeyse yarısı kadardır. Ancak yine de ilaç etkisi önemli ölçüde etki yerindeki dağılım hacmine bağlıdır.

Diğer yandan vücut yağ oranının artışıyla yağda çözünen ilaçların dağılım hacmi artar. Bu durumda yağda çözünen ilaçların eliminasyonu gecikir. Buna en iyi örneklerden biri diazepamdır; diazepamın eliminasyon yarı ömrü yaşlılarda birkaç kat artar. Bu uzamış yarı ömür tek doz diazepam için sorun yaratmasa da, tekrarlayan dozlarda daha ciddi sorun yaratır.

Pek çok anestetik ilaç bir dereceye kadar proteine bağlanan ilaçlardır. Albümin yaşlılarda %20 kadar azalır, bu oran kötü beslenme ile daha da fazlalaşabilir. Propofol özellikle proteine bağlı bir ilaç olduğundan, orta derecede azalmış albümin düzeyleri bile propofol serbest ilaç miktarını önemli şekilde etkiler.

Hepatik Metabolizma:

Yaşlanma ile karaciğerin hem büyüklüğü, hem de kan akımı azalır. Karaciğer ağırlığı tüm erişkin yaşamı boyunca neredeyse sabit kalırken (yaklaşık tüm vücut ağırlığının %2.5’i), 50 yaşın üzerinde karaciğer ağırlığı giderek azalır ve 90 yaşında vücut ağırlığının %1.6’sını karşılar hale gelir. Benzer şekilde hepatik kan akımı giderek azalır (yılda %0.3-1.5 oranında) ve 25 ile 65 yaş arasında hepatik kan akımında yaklaşık %40 azalma meydana gelir.

Karaciğer ilaçları faz I ve II metabolizma yoluyla elimine eder. Faz I öncelikli olarak sitokrom P450 sistemi ile katalizlenir ve ilaç oksidasyonu, redüksiyonu ve hidrolizini içerir. Faz I aktivitesinin yaşla azalıp azalmadığı bilinmemektedir. Diğer faktörler (örneğin sigara içimi, sedanter yaşam, diyet) yaştan daha büyük bir etkiye sahiptirler. Yine de anestezistler yaşlı hastalarda faz I metabolizmasının azalma olasılığını göz önüne almalıdırlar. Faz II metabolizması asetilasyon ve konjugasyonu içermektedir. Pek çok çalışma bu fazın yaşlanmadan etkilenmediğini göstermektedir. Yüksek ekstraksiyon oranına sahip ilaçlar, karaciğerden geçerken bir anlamda “temizlenirken”, düşük ekstraksiyon oranına sahip ilaçlarda karaciğer geçişi sonrası konsantrasyonda azalma meydana gelmez. Yüksek ekstraksiyonlu ilaçlar kan akımına bağlıdır ve bu nedenle klirenslerinde “akım sınırlı” olmalarından bahsedilir. Düşük ekstraksiyon oranına sahip ilaçlarsa karaciğer büyüklüğü, total enzim kapasitesi gibi intrensek klirense bağlıdır ve bu nedenle “kapasite sınırlı” olarak adlandırılırlar. Her ne kadar konjugasyonlu ajanların intrensek klirensi yaştan etkilenmese de , yüksek ekstraksiyon oranına sahip ilaçların (örneğin ketamin, flumazenil, morfin, fentanil, sufentanil ve lidokain) eliminasyonu doğrudan karaciğer kan akımına bağlıdır. Yaşlı hastalarda bu ilaçların klirensi , karaciğer kan akımındaki azalmaya paralel şekilde %30-40 kadar azalır. Yaşlılarda total karaciğer büyüklüğündeki azalmaya bağlı olarak düşük ekstraksiyon oranı gösteren ilaçların intrensek klirensi azalır diye düşünülebilir; ancak bu ikisi arasında ilişki gösterilememiştir. Yine de azalmış albümin seviyeleri nedeniyle ilacın serbest kısmı artar ve bu da azalmış hepatik metabolizmanın etkilerini karşılar.

Böbreklerden Eliminasyon:

Yaşlandıkça, kısmen ilerleyen glomeruloskleroza bağlı olarak, böbrek fonksiyonları azalır. Glomerüller sayıca azaldıkça ve daha az fonksiyonel hale geldikçe, glomerüler filtrasyon hızı azalır. Bunun dışında yaşla beraber renal kan akımı azalır. Tüm bu sıralananlar 20 ila 90 yaşı arasında GFR’de %25-50 azalmaya neden olurlar. Bu nedenle yaşlılarda primer olarak böbrek yoluyla elenen ilaçların klirensinde azalma beklenir. Anestetik ilaçlarda dahil olmak üzere tüm ilaçlar bir miktar glomerüler filtrasyona uğrar. Yağda çözünen ilaçlar ( ki bunlar arasında pek çok anestetik ilaç ve adjuvan ilaçlar da bulunur) tubullerde tekrar geri emilirken, suda çözünen metabolitler salgılanır. Aktif metabolitler (örneğin morfin-6- glukoronit) ve bazı suda çözünen metabolitler (örneğin bazı kas gevşeticiler) eliminasyon için böbreğe bağımlıdır. Bu nedenle azalmış renal fonksiyon bu ilaçların atılımını etkileyebilir.

Farmakodinamik:

Bir ilacın etki büyüklüğü, etki bölgesindeki konsantrasyonu dışında hedef bölgedeki reseptör sayısına, sinyal transdüksiyonuna (reseptör stimülasyonuna cevap verme yeteneğine) ve normal fonksiyonların korunmasına yönelik homeostatik işlemlere dayanır. Farmakodinamik geriatrik nüfusta farmakokinetik kadar fazla çalışılmamıştır. İlaçlara hassasiyet yaşla artabilir veya azalabilir. Örneğin yaşlı hastalar farmakokinetik değişiklikler göz ardı edildiğinde bile, bezodiazepinlere daha fazla hassasiyet göstermektedirler. Bu hassasiyetin nedeni olarak GABA tip A reseptörlerinde yaşla meydana gelen değişiklikler suçlanmaktadır. Yine de yaşlı hastalar perioperatif dönemde kullanılan bazı ilaçlara daha fazla direnç gösterebilirler. Örneğin geriatrik nüfus adrenerjik agonist ve antagonistlere (örneğin isoproterenol veya propranolol) daha az hassastır. Yaşlılarda azalmış reseptör sayısı ve/veya affinitesi ile beraber hücresel cevapta değişikliklere sık rastlanır. Gecikmiş homeostatik işlemlerde anestetik ilaçlara karşı gelişen kardiyovasküler hassasiyetti açıklayabilir. Yani, anestetik ilaçlar (örneğin propofol) hipotansiyona neden olabilir ve gençlerde buna karşı gelişen artmış kalp hızı ve kontraktilite cevabı yaşlılarda gecikebilir.

Alkol Alımı ve Anestezi

Bu ay CEACCP dergisinde  Chapman ve ark.  yazdığı, alkol kullanımı ve anestezi üzerine güzel bir makale vardı. Alkol alımının İngiltere de son 10 yıl içinde ikiye katladığı, özellikle adolesanlarda alkol alımının başladığı düşünülürse; sorun önümüzdeki yıllarda anestezistlerin sık karşılaştığı bir problem haline gelecektir. Bu nedenle bu hafta bu konudan bahsetmeye karar verdik…. 

Kronik Alkol Kullanımı
Kronik alkol kullanan hastalar beraberinde bir hastalık varlığında ya da böyle bir hastalık olmaksızın akut kötüleşme gösterebilirler. Bir başka olasılık da da akut veya elektif olarak pek çok operasyon için anestezistin karşısına gelebilirler. Bu hastalarda iyileşme süresi alkol yoksunluk sendromu ile komplike hale gelebilir. Aşağıda alkolizmle birliktelik gösteren diğer rahatsızlıklar sıralanmaktadır:

Santral Sinir Sistemi: Wernicke-Korsakoff Sendromu, Periferik nöropati, otonom disfonksiyon

Kardiyovasküler Sistem: Kardiyomiyopati, kalp yetersizliği, hipertansiyon, artimiler (AF, SVT; VT)

Gastrointestinal Sistem: Alkolik karaciğer hastalığı, pankreatit, gastrit, ösofagus ve barsak kanseri

Metabolik: Hiperlipidemi, obezite-hipoglisemi, hipokalemi, hipomagnezemi, hiperürisemi

Hematolojik: Makrositoz, trombositopeni, lökopeni

İskelet ve Kas Sistemi: Miyopati, osteoporoz, osteomalazi

Anestezi ile İlgili Dikkat Edilecek Noktalar

Preoperatif:
Alkol alımının gerek erişkinde, gerekse adolesan çağdaki hastada sorgulanması gerekir. Bu konuda kullanılan CAGE sorgusu son derece spesifiktir ve bu ankette 2 veya üstü puan alınması genelde istenmeyen tibbi komplikasyonlarla beraberdir. Eğer kronik alkol kullanımından şüpheleniliyorsa, kardiyovasküler sistemde hipertansiyon, aritmi, ve kalp yetersizliği bulgularına bakılmalıdır. Yine karaciğer hastalığı bulguları aranmalıdır. Etanole bağlı kemik iliği toksisitesi gözlendiğinden, pansitopeniyi ekarte etmek için tam kan sayımı istenmelidir. Bu hastalarda folat eksikliğine sık rastlanır. Aşikar karaciğer hastalığı olanlarda elektrolit, glukoz, ve hematolojik anormalliklere rastlanabilir. Bozulmuş hepatik sentez fonksiyonunun ilk işareti uzamış protrombin zamanıdır. Bu hastalarda akciğer grafisi ve EKG istenmelidir. Eğer bozulmuş kardiyak fonksiyonlardan şüpheleniliyorsa, ekokardiyogram da gerekebilir.
Rejyonel anestezi düşünülüyorsa, daha önceden yer alan nöropati veya miyopati gibi sorunlar, ya da Dupuytren kontraktürleri çok iyi şekilde belgelenmelidir. Rejyonel teknikler, teknik olarak daha zor olabilir ve istenmeyen komplikasyonların insidansı artabilir. Böyle bir durumda işleme bağlı gelişen sorunların, eskiden var olan defisitlerden ayırt edilebilmesi gerekir. Cerrahi oncesi Wernicke-Korsakof Sendromu’nun engellenmesi için parenteral B vitaminleri verilebilir. Vitamin K, pıhtılaşma faktörleri, taze donmuş plazma veya trombosit süspansiyonları koagulopati varlığında verilebilir.
Çok endişeli hastalar premedikasyondan fayda görebilir ancak anksiyetenin alkol yoksunluk sendromunun bir parçası olduğu unutulmamalıdır.

İntraoperatif:

Hızlı sıralı indüksiyon, aspirasyonun engellenmesinde önemlidir. Kronik alkol kullanımı genel anestezi ajanlarının doz ihtiyaçlarını arttırır. Bunun bir miktarı çapraz toleransa, bir miktarı da mikrozomal etanol-oksitleyici sistem (özellikle sitokrom p-450 2 E1) enzim indüksiyonuna bağlıdır. Benzer şekilde, eğer kan etanol konsantrasyonu artarsa, metabolik enzimlerin yarışmalı inhibisyonu diğer ilaçlara olan hassasiyeti arttırır. Volatil ajanlar nöronal gama-amino butirik asit (GABA) ve glisin reseptörlerine bağlanmak için etanolle yarışır. Propofol, tiopental, ve alfentanil gibi opioidlerin etkin dozları artar. Artmış anestetik ihtiyaç, zaten kardiyomiyopati, kalp yetersizligi ve dehidratasyon gelişmiş hastalarda, kardiyovasküler instabiliteyi arttırır. Hipoalbuminemi ve karaciğer sorunları nedeniyle bu hastalarda anestetik ilaçların dağılımı ve metabolizması değişmiştir. Hepatik metabolizma ile atılan kas gevşeticilerin etki süresi uzar.

Postoperatif Dönem:
Kronik alkol kullanımı postoperatif komplikasyonlarda (örneğin yoğun bakım yatışlarında veya hastane kalış süresinde) 2-5 kat artışa neden olur. Koagulasyon faktörlerinin tükenmesi ve trombositopeni postoperatif kanama sıklığını arttırır. Majör cerrahiye adrenokortikal cevap baskılanmıştır. Lökopeni ve değişmiş sitokin yapımı postoperatif infeksiyon riskini (özellikle cerrahi yaralar, solunum sistemi veya üriner sistem) arttırır. Deneysel olarak kronik etanol alımının pulmoner glutatyon seviyesini azaltığı ve boylece surfaktan yapımını düşürdüğü ve epitelyal hücre geçirgenliğini değiştirdiği gösterilmistir. Bu özellikle göğüs cerrahisi sonrası gözlenen akut akciğer hasarına yatkınlığı açıklayabilir. Altta yatan kardiyak sorunlar, majör cerrahi sonrasi artmış metabolik ihtiyacin karşılanmasını kısıtlayabilir ve postoperatif dönemde bu nedenle aritmiler veya akut koroner sendrom daha sık gözlenir. Elektrolit dengesizlikleri veya göreceli hipotansiyon atakları bu riski daha da arttırır. Alkol kullanımı postoperatif dönemde akut konfüzyon veya deliryum gelişmesi için bağımsız bir risk faktörüdür. Bu ağrı kontrolünün iyi yapılması, oksijenasyon ve metabolik sorunların düzeltilmesi ile azaltılabilir. Deliryumun ana nedeni alkol yoksunluk sendromu değilse, nöroleptik ajanlar benzodiazepinlere tercih edilir. Haloperidol intravenöz olarak verilebilir ve diğer antipsikotiklere kıyasla daha az hipotansif ve daha az sedatiftir. Deliryum icin iv kullanıldığında ekstrapiramidal yan etkiler daha nadirdir. Doz hastanın deliryumunun derecesine, yaşına ve fiziksel durumuna göre ayarlanmalıdır. 0.5-1.0 mg’lik doz 20-30 dakika sonra tekrarlanabilir. Günlük 100 mg doz limiti güvenlidir, eğer benzodiazepinlerle beraber kullanılırsa bu limit 60 mg’a indirilir. Haloperidol infüzyon şeklinde de verilebilir. Deliryum tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar klorpromazin ve atipik antipsikotik ilaçlar olan risperdon ve olanzapin olarak sıralanabilir.

Alkol Yoksunluk Sendromu:
Deliryum alkol yoksunluk sendromunun (AYS) bir bulgusu olabilir. Sendrom uzun süreli alkol kullanımına bağlı nörolojik reseptör değişikliklerinden kaynaklanır. Etanol post-sinaptik GABA-A reseptörlerine bağlanarak onların inhibisyon etkisini arttırır. Bu kronik eksitasyonun baskılanması, NMDA reseptörlerinin de direkt baskılanmasi ile birleşince beyinde norepinefrin, 5-hidroksitriptamin ve dopamin gibi nörotransmitterlerin yapımı artar. Etanolün baskılayıcı etkileri ortadan kalktığında beyin bu artmış nörotransmitter seviyesine maruz kalır.
AYS tremor, gastrik yakınmalar, terleme, hipotansiyon, hiperrefleksi, anksiyete ve deliryum, halusinasyonlar, konvülsiyonlara kadar uzanan ajitasyon ile kendini gösterir. Bu sendrom tipik olarak alkolsüz geçen 6-24 saat sonra ortaya çıkar; ancak bazen ortaya cıkışı 5 güne dek uzayabilir. Preoperatif olarak da gözlenebilse de en sık postoperatif dönemde karşılaşılır. Eğer tedavi edilmezse ölümcüldür.

AYS sendromunda kullanılabilecek ilaçlar:

• Klordiazepoksit Uzun etkili p.o. 5–25 mg (profilaksi) ve 50–100 mg (tedavi dozu)
• Lorazepam Kisa etkili p.o./i.v. 0.5–2 mg (profilaksi) ve 1–8 mg (tedavi)
• Diazepam Uzun etkili p.o./i.v. 2.5–10 mg (profilaksi) ve 10–40 mg (tedavi)
• Klometiyazol p.o. 24 saatte 9–12 kapsul (profilaksi)
• Haloperidol p.o./i.v./i.m. 0.5–20 mg (tedavi)
• Klonidin i.v. 0.1–1 mg bolus/0.1–4 mg/ kg/ h infuzyon (tedavi)