Malign Hipertermi ve Anestezi

Malign hipertermi (MH) iskelet kasının kalıtsal, farmakogenetik hastalığıdır. Yatkınlığı olanlarda halojenli volatil anestezikler, depolarizan kas gevşeticiler, hatta nadiren ağır egzersiz ve/veya ısıya maruz kalmakla tetiklenebilmektedir.

MH yatkınlığı iskelet kas lifinde değişmiş kalsiyum regülasyonuna bağlı; bunun nedeni ise sarkoplazmik retikulumdaki, örneğin riyanodin reseptörü gibi, kalsiyum serbestleyen kanallardaki bozukluk. MH tetiklendiğinde sarkoplazmik retikulumdan aşırı miktarda kalsiyum serbestlenmeye başlıyor ve hipermetabolik bir durumla sonuçlanıyor. Tipik klinik belirtiler taşikardi, kas rijiditesi hiperkapni ve hipertermi.

Sıklığının 1:5000- 1:100.000 olduğu düşünülmekteyken, son yıllarda daha arttığı belirtilmekte. Otozomal dominant geçişi hesaba katıldığında insidansın 1:3000 olduğu hesaplanıyor. MH hikayesi veya yakınlarında MH hikayesi olduğu için riski yüksek olan hastalarda anestezistin uygun anesteziyi uygulayabilmek için hazırlıklı olması gerekiyor. Bu yazıda MH ile ilgili yenilikleri içeren bir derlemeden bölümler sunulacaktır.

MH Riski Taşıyan Hastalar
MH hikayesi veya riski olan hastaların pek azı tam tanı konmuş olarak karşımıza gelmektedir. Anamnezinde MH krizi şüphesi bulunanlar anesteziden önce tanı konmak üzere bir MH merkezine yönlendirilmeli, in-vitro kontraktür testi (İVKT) ve genetik danışma yapılmalıdır. Hasta İVKT’ni reddediyorsa veya yapılması imkansızsa (yenidoğan, acil operasyon) MH tetiklemeyen (“trigger-free”) anestezi tekniği uygulanmalıdır. Hastanın yakınları da testten geçirilmelidir.

IVKT’nin %100 spesifik ve sensitif olmadığı bildirilmiştir. Yerine geliştirilen testlerle de farklı sonuca ulaşılamamıştır. MH şüphesi olan ama IVKT ve/veya genetik test ile tanısı bulunmayan hastalarda, klinik tanıyı desteklemek için bir klinik derecelendirme skalası (“clinical grading scale”) geliştirilmiştir. Bu sistem klinik parametreleri değerlendirip elde edilen skoru 6 kategoriye ayırmaktadır. Ancak MH epizodunun bu sistemle değerlendirilebilmesi gerekli verilerin bulunmasına bağlı olduğundan, eksik veriler MH riskini yanlış olarak düşük değerlendirmeye yol açmaktadır. Bu nedenle skor 6 ise olay “neredeyse kesin MH” olarak kabul edilmekle birlikte, düşük değerler tanı için kullanılmamalıdır.

Anestezi almayan bazı hastalarda görülen “uyanık” MH atakları MH-benzeri reaksiyonlar olarak tanımlanmaktadır. “Human stress syndrome” olarak adlandırılan bu ataklar öncelikle emosyonal ve fiziksel stres durumunda gözlenmiştir ve MH-duyarlı domuzlarda gözlenenlere benzemektedir. Ayrıca bu vakalarda IVKT’de MH’ye yatkınlık saptanmaktadır. Bazılarında riyanodin reseptör (RYR1) geninde de mutasyon bulunmaktadır. Yeterli kanıt bulunmamakla beraber stresin indüklediği MH-benzeri epizot geçirmiş hastalarda MH-tetiklemeyen anestezi uygulanması önerilmektedir.

Pek çok hastalık (King–Denborough sendromu, osteogenesis imperfekta vs.) kesin neden oluşturmamakla birlikte MH ile ilişkilenmektedir. Bu hastalıkların zaten nadir görülmeleri, kas ve enzim patolojilerinde genetik heterojenite olması, bu hastalara rutin IVKT uygulanmaması, uygulansa bile testin %100 kesin sonuç vermemesi nedeniyle özellikle nöromusküler hastalıkların MH ile ilişkisi net ve kesin olarak ortaya konamamaktadır. “Central core disease” (CCD) MH yatkınlığına neden olan nadir bir miyopatidir; çoğu hastada RYR1 geninte mutasyon saptanmıştır. Hipokalemik periyodik paralizinin MH yatkınlığı ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir. Duchene veya Becker musküler distrofi yüksek MH riski taşıyan hastalıklar.

MH’nin Tetikleyicileri
MH’ye yatkın hastalarda tüm volatil anesteziklerden (metoksifluran, enfluran, halotan, desfluran, sevofluran, isofluran) ve depolarizan kas gevşeticiden (süksinilkolin) uzak durulmalıdır.

Ketamin MH’yi tetiklememekle beraber, MH yatkınlığı olan hastalarda iki nedenle kullanılmasından kaçınılmalıdır: 1. Sempatik stimülan etkisi kardiyovasküler cevabı değiştirir, 2. Santral mekanizma ile kas tonus artışını provoke ettiğinden MH’de klinik tanıyı zorlaştırabilir.

MH’ye yatkın domuzlar vücut sıcaklığının artması MH’yi tetikleyebilmektedir. İnsanlarda benzeri ilişki fazla araştırılmamıştır.

Serotonin reseptör agonistleri, psikotrop ilaçlar (örn. ekstasi), hayvan çalışmalarına ve anestezi dışı MH olgularına ait raporlara dayanılarak MH tetikleyicisi olarak suçlanmıştır.

MH Yatkınlığı Olan Hastalarda Preoperatif Değerlendirme
MH yatkınlığı olan veya şüpheli vakalarda önceki anesteziler ve komplikasyonlar ile ilgili bilgiler toplanmalıdır. Şüpheli durumlarda bir MH merkezi (European Malignant Hyperthermia Group [ www.emhg.org ], Malignant Hyperthermia Association [ www.mhaus.org ]) ile ilişkiye geçilmesi önerilmektedir.

MH adayı hastalar anestezi konusunda çok endişeli olduklarından, preoperatif hasta ile olası problemler konuşulmalı, kendisine her türlü gerekli girişim, medikasyon ve dantrolen tedavisinin uygun şekilde yapılacağı anlatılmalıdır.

Hasta hazırlığı bu tür hastalar için önerilen standartlara göre yapılmalıdır. Nöromusküler patoloji şüphesi varsa preoperatif değerlendirilmeli ve tanıya ulaşılmaya çalışılmalıdır. Gerekirse kreatin kinaz, kan gazı analizi vs gibi laboratuar değerleri ile hastanın son durumu değerlendirilmelidir.

MH Yatkınlığı Olan Hastalarda Anestezi
Eski vaka sunularında MH riskini azaltmak için dantrolenin profilaktik kullanımı savunulmaktaydı. Günümüzde uzmanlar oral dantrolen premedikasyonunu önermemektedirler. Zira oral tedavi gerekli dantrolen plazma konsantrasyonunu garanti etmediği gibi, yan etkiler (örn. ağır kas gücü kaybına bağlı solunum yetersizliği) de görülebilmektedir.

İntravenöz dantrolen profilaksisi de günümüzde önerilmemektedir. Pek çok MH yatkınlığı olan hasta profilaksi yapılmaksızın anestezi almış ve MH gelişmemiştir. MH yatkınlığı olan ve MH tetiklemeyen anestezi uygulanan hastalarda şu ana dek anestezi sırasında ve sonrasında komplikasyon bildirilmemiştir.

Önemli olan beklenmeyen MH geliştiğinde ameliyathanede yeterli miktarda dantrolen (10 mg/kg) bulunmasıdır.

Bazı vakalarda stresin MH’yi tetiklediği bilinmektedir. Bu nedenle hastaya perioperatif sakin, stresten uzak bir atmosfer sunulmalı, anksiyoliz amacıyla benzodiazepin premedikasyonu yapılmalıdır.

Yayınlanmış MH rehberlerinde, hastalara kullanılacak anestezi makinasının özel şekilde hazırlanması önerilmektedir: Anestezi makinası volatil ajandan arındırılmalıdır; bu amaçla vaporizör çıkartılmalı, volatil ajanla teması olan tüm aksam çıkartılıp değiştirilmelidir. Yeni takılan anestezi devresi 10 L/dak’lık taze gaz akımı ile en az 10 dakika “yıkanmalıdır”. Ancak bu önerilerin eski tip anestezi makinalarına göre yapılmış olduğu akılda tutulmalıdır. Artık kalmış volatil anesteziğin kabul edilebilir miktarı <5 p.p.m (parts per million) olarak bildirilmektedir ve yeni jenerasyon anestezi makinalarının bu değere düşmesi belirgin şekilde daha fazla zaman gerektirmektedir. Ancak rehberlerde henüz buna uygun düzenleme yapılmamıştır. Alternatif bir dekontaminasyon tekniği ise anestezi devresinin inspiratuar koluna aktif kömür filtresi takılmasıdır. Sevofluranın rezidüel konsantrasyonunun bu teknikle 10 dakika içinde <5 p.p.m düzeyine indiği gösterilmiştir.

EKG, kan basıncı, ETCO2, SpO2 ve vücut sıcaklığı sürekli izlenmelidir. Testler için gereğinde kan almak üzere geniş venöz damar yolu açılmalıdır. İnvazif monitörizasyon endikasyonu hastanın durumuna ve cerrahinin boyutuna göre konulmalıdır.

Tetiklemeyen (trigger-free ) genel veya rejyonal anestezi uygulanabilir; anestezi indüksiyonu stresten uzak sakin ortamda yapılmalıdır. Genel anestezi indüksiyonu için opioidler, barbitüratlar, etomidat, propofol, benzodiazepinler, azot protoksit ile yapılabilir. Bir başka alternatif xenon kullanımı olabilir. Nondepolarizan kas gevşeticiler genel olarak güvenli kabul edilmektedirler.

Rejyonal anestezi için ester veya amid tipi lokal anestezikler kullanılabilir. MH geçirdiğinden şüphelenilen hastaların kas biyopsisi için lokal anestezide lidokain ve bupivakain başarıyla kullanılmıştır.

Anestezinin sonlandırılması ve uyanma dönemi sakin bir ortamda geçirilmelidir. Sonrasında hastaların ne süre ile monitörize edilmeleri gerektiği konusunda yeterli bilgi yoktur. Ancak hastanın durumu ve cerrahinin tipine göre 1.5 saatlik izlemenin uygun olduğu düşünülmektedir.

Aşağıda MH açısından güvenli ilaçlar görülmektedir:
İntravenöz anestezikler: Barbituratlar (tiopental, metoheksital, heksobarbital, vs.), propofol, etomidat, ketamin, benzodiazepinler (midazolam,diazepam, vs.)
Analjezikler: Opioidler (sufentanil, fentanil,remifentanil, alfentanil, morfin,oksikodon, meperidin, vs.), opioid-antagonisleri (nalokson)
Nonvolatil anestezikler: Azot protoksit, xenon
Nondepolarizan kas gevşeticiler: Rokuronyum, pankuronyum, vekuronyum, mivakuryum, (sis-)atrakuryum, doksakuryum
Lokal anestezikler: Ester tipi (prokain, tetrakain, kokain, kloroprokain, vs.), amid tipi (lidokain, prilokain, mepivakain, ropivakain, levobupivakain, vs.)

MH ve Günübirlik Anestezi
Geçmişte MH yatkınlığı olan hastalar minör cerrahi sonrasında bile takip amacıyla gece hastanede interne edilirlerdi. Bu yaklaşım artık tartışılmaktadır. Bu hastaların sorunsuzca günübirlik vaka olarak tedavi edilebilecekleri bildirilmiştir. Ancak mutlaka gerekli ve yeterli postoperatif bakım sağlanmalı, ayrıca dantrolen bulundurulmalıdır.

Özetleyecek olursak MH nadir ancak yaşamı tehdit eden bir sendromdur. MH yatkınlığı olabilecek hastalar mutlaka iyi incelenmeli, IVKT ve genetik tetkiklerle tanı konmalıdır. Uygun hazırlık ve tetiklemeyen anestezi tekniği ile bu hastalar güvenle anestezi alabilmekte, hatta günübirlik cerrahi bile yapılabilmektedir. En önemli nokta kurumların, gelişebilecek MH için yeterli miktarda dantroleni bulundurmalarıdır.

Postoperatif Kognitif Disfonksiyon: Alzheimer Benzeri Bir Patoloji mi?

Anestezi uygulaması analjezi, amnezi, hipnoz ve kas gevşemesi sağlamak amacıyla, aktivitesini spesifik etki yerlerinde gösteren ilaçların kullanımını gerektirir. İstenilen etkiyi elde etmek için doku veya reseptörlerdeki ilaç konsantrasyonu belli seviyelerde tutulacak şekilde doze edilir ve etkilerin geri dönüşümlü olduğu var sayılır.

Moleküler yapıları gereği genel anestezikler dokulara yayılır ve pek çok karmaşık hücresel işlevi etkiler. Bu işlevlerdeki herhangi bir bozulma duygu-durum, hafıza, motor ve/veya davranışta değişiklik olarak yansıyabilir. Dahası anestezikler beyinde şu ana dek düşündüğümüzden daha uzun etkiler de bırakabilirler.

Nöropsikolojik testlerle tanınabilen postoperatif kognitif disfonksiyon (POKD) günümüzde bu tür bir komplikasyon olarak kabul edilmektedir. Klinikte hafıza kaybı, psikomotor dengesizlik, demans, deliryum veya depresyon, ince motor koordinasyonda zorluk ve üst düzey kognitif fonksiyonlarda bozulma şeklinde görülür. Belirtilerin şiddeti değişkendir ve sıklıkla sadece nöropsikolojik testlerde fark edilir. Kognitif  değişiklikler genellikle geçicidir, birkaç günde normale döner. Ancak bazı vakalarda anesteziden sonra haftalarca sürebilir, hatta kalıcı olabilir, daha ileri bozuklukların öncüsü olabilir.

POKD genellikle postoperatif komplikasyonlarda artışla ilişkilidir. Günlük aktivitede azalmaya, erken emekliliğe, sosyal desteğe bağımlılığa ve artmış mortaliteye neden olduğu saptanmıştır. Hastaların %70 kadarı 5 yıl içinde ölmektedir. Oysa postoperatif deliryum görülmeyen hastalarda bu oran %35’dir. Yaşam süresi uzadıkça daha fazla sayıda yaşlı hastaya anestezi verilmeye başlanmıştır. Bu nedenle POKD popülasyonda ciddi sorun yaratır hale gelecektir.  

İn vitro nükleer manyetik rezonans spektroskopi çalışmaları, çeşitli anesteziklerin “amiloid beta peptid” maddesinin oligomerizasyonuna neden olduğunu göstermiştir. Amiloid beta peptidin kontrolsüz üretimi, oligomerizasyon ve birikimi sonucu oluşan amiloid plaklar Alzheimer hastalığının gelişimindeki temel basamaklardır. Amiloid beta peptid merkezi sinir sisteminde doğal olarak bulunmakta ve yaşlıda doku konsantrasyonu artmaktadır. Bazı genel anesteziklerin yaşlı hastaya uygulanmasının amiloid beta peptid oligomerizasyon ve birikiminde bozulmaya neden olduğu ve POKD riskini arttırdığı düşünülmektedir. Anaesthesia’da yayınlanan bir derlemede POKD, Alzheimer hastalığı ve anestezikler arasında bir ilişki olduğuna dair geliştirilmiş bir hipotezden yola çıkarak elde edilmiş ilginç bulgulara değinilmektedir.

POKD Sıklığı ve Cerrahi ile İlşkisi

Kardiyak ve non-kardiyak cerrahide risk faktörleri değişmektedir. Non-kardiyak cerrahide POKD sıklığı olasılıkla cerrahinin boyutuna bağlıdır. Minör cerrahide postoperatif 3 aya dek POKD insidansı % 6.6 olarak bildirilmektedir. Major cerrahide ise postoperatif ilk 7 günde hastaların %26’sında POKD saptanırken, bu oran cerrahiden sonraki 3 ayda %10’a düşmektedir. En yüksek POKD insidansının ortopedik cerrahide görüldüğü bildirilmektedir.

Kardiyak cerrahi sonrası ise kognitif bozukluk %70-90 sıklıkta görülmektedir. Kardiyopulmoner bypass (cerrahi travma, mikroembolizasyon, sıcaklık değişiklikleri, kullanılan ortalama kan basıncı, juguler bulb oksijen satürasyonunda değişiklikler) en önemli neden olarak düşünülmektedir. Ayrıca koroner arter greftlemesi de bağımsız faktör olarak kabul edilmektedir.

POKD’un Genetik Belirleyicileri

Apolipoprotein E e-4 (ApoE) aleline sahip olmak kognitif gerilik için en önemli belirleyici olarak görülmektedir. Alzheimer’in sık görülen formlarında da en önemli genetik yatkınlık nedeni olarak ApoE lokusu kabul edilmektedir. Sporadik formlarında bile bu gen lokusunun diğer beyin proteinleri ile ilişkisi saptanmıştır. Patolojik şartlarda interleukin 18’in (IL-18) nöroinflamatuar ve nörodejeneratif rolü de önem kazanmaktadır. IL-18 sitokin öncül gen polimorfizim bozukluğu olan hastalarda dolaşımdaki (Alzheimerde önemli rolü olan) serum amiloid peptit düzeyinin yüksek olduğu saptanmıştır.

Genel anestezi beyin gen ekspresyonunda en az postoperatif 72 saat boyunca süren değişikliklere neden olmaktadır. Bu durum POKD için önemli olabilir.

Etyolojiyle İlgili Hipotezler

POKD’un etyolojisi hala belirsizliğini korumaktadır. Literatürde elliden fazla olası nedenden bahsedilmektedir. Çalışmacılar anesteziklere, genel vs rejyonal anesteziye, atropin gibi antikolinerjiklere veya anestezinin hipoksi, hipotansiyon, hiperventilasyon gibi fizyolojik etkilerine, hastanın tıbbi durumuna odaklanmıştır.

Hipertansif hastalarda intraoperatif minimum ortalama kan basıncı ve POKD arasında ilişki saptanmıştır [33]. Psişik ve cerrahi strese bağlı tiroid fonksiyon değişikliklerinin POKD’da  önemli rol oynadığı bilinmektedir.

Santral Kolinerjik Sistem Fonksiyonları

Santral antikolinerjik sistemin bilinç, hafıza ve öğrenmede anahtar rol oynadığı kabul edilmektedir. Nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChRs) “ligand-gated” katyon kanalları ailesindendir. Alfa ve beta subunitelerinden oluşan pentamerik yapıdadırlar. Agonistin bağlanması ile reseptör iç kanalı açılıp katyon geçişine izin verir. Değişik reseptör alt tipleri Alzheimer hastalığında, Parkinson hastalığında, ağrı hassasiyeti, analjezi, anksiyete ve nöroproteksiyonda rol oynamaktadır. Muskarinik asetilkolin reseptörleri (mAChRs) ise “ligand-gated” K+ kanalları ailesindendir ve metabolik fonksiyonlara aracılık ederler. Beş alt tip olarak sınıflandırılabilirler (M1–M5). Agonistin reseptöre bağlanması çeşitli sitoplazmik ve nükleer faktörleri aktifler (örn. spesifik tirozin kinaz, fokal adezyon kinaz, MAPK, ekstrasellüler “signal-regulated” kinazlar ve c-Jun N-terminal kinazlar).

Alzheimer Hastalığının Moleküler Patolojisi

Alzheimer hastalığı demansın en sık formudur. Amiloid beta peptidin birikimi ve hipokampus ile neokorteksi innerve eden önbeyin kolinerjik nöronlarının kaybı ile karakterizedir. Erken başlayan ilerleyici hafıza kaybı, kognitif fonksiyonlarda gerileme ve davranış bozuklukları klinik tabloyu oluşturur. Diğer kognitif (dezoryantasyon, konfüzyon, muhakeme problemleri) ve davranışsal (ajitasyon, anksiyete, kuruntu, depresyon ve uykusuzluk) bozukluklar hastalık ilerledikçe ortaya çıkar ve günlük aktiviteyi bozarlar. Nukleus basalis magnosellularis hücrelerinde dejenerasyon korteksin nöronal projeksiyonunun kaybına, dikkat öğrenme ve hafızada rol alan kortikal aktivasyonun bozulmasına  neden olur. İlerleyici nöron kaybı asetilkolin ve kolin asetiltransferaz enziminin beyin düzeylerinin düşmesi ile sonuçlanır; eksiklik kognitif disfonksiyonun ağırlığı ile korelasyon gösterir. Veriler çok düşük konsantrasyonda amiloid beta peptidin nörotoksik etkisinden bağımsız olarak, çeşitli kolinerjik nörotransmitter fonksiyonlarını inhibe edebildiğini göstermiştir. Aksine, bazı kolinerjik reseptörler ise  amiloid beta peptit metabolizmasında rol almaktadır.

Amiloid beta peptit konsantrasyonu öğrenme, hafıza ve nörodejenerasyon ile ilişkilidir. POKD ve Alzheimer’deki mekanizmaların benzerliği, amiloid beta peptit ve santral kolinerjik  sistem arasında fonksiyonel bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. Bu hem POKD’u hem de anesteziklerin Alzheimer hastalığını nasıl etkilediğini anlamamızı kolaylaştırmaktadır.

Amiloid Beta Peptidin Kolinerjik Sisteme Etkisi: Anesteziklerin Rolü

Amiloid beta peptit ve nAChRs arasında direkt ilişki gösterilmiştir. Uygun konsantrasyonda amiloid beta peptit asetilkolin sentez ve salınımının çeşitli aşamalarında akut olarak negatif etkiler göstermektedir. Amiloid nörotoksisitesinde nöronal nAChRs önemli hedeflerden biridir. Düşük konsantrasyonda amiloid beta peptit verildiğinde hücrelerin nikotinik reseptör bağlanma noktalarında belirgin azalma, uzun süreli maruz kalındığında ise kolinerjik hücre toksisitesi ortaya çıkmaktadır. Yaş bu etkileri ağırlaştırmaktadır.

Anesteziklerin santral kolinerjik sisteme etkisi ajana göre değişmektedir. İsofluranın klinik konsantrasyonları amiloid prokürsör proteinin işlenmesini değiştirmekte ve amiloid beta peptit üretimini arttırmaktadır. Desfluran da benzer etki göstermekle beraber, bu üretim artışı sadece hipoksi varlığında olmaktadır. Propofol ve tiopentalde bu etki ortaya çıkmamaktadır. Bu bulgular Alzheimer hastalığında ve POKD riski yüksek yaşlıda anestezik kullanımı açısından dikkate alınmalıdır.

İn vitro çalışmalarda klinik konsantrasyonlarda desfluran ve isofluranın amiloid beta peptit proteininin yığılmasını sağladığını göstermiştir. Aşırı dozda propofolün de peptidin yapısını monomerik formdan oligomerik forma değiştirdiği, mikroaggregasyon yaptığı gösterilmiştir.

Kolinerjik Sistem ve Anestezikler

Kolinerjik muskarinik M1 reseptörlerinin aktivasyonu amiloid beta peptit metabolizmasında ve s-proteini’nin fosforilasyonunda rol oynamaktadır.

M1 reseptör selektif agonistleri amiloid prekürsör proteinini non-amiloidojenik ürünlere dönüştürmektedir. Bu M1 reseptörlerinin dual etkili olduğunu ve Alzheimer hastalığını sürecini değiştirebileceğini düşündürmektedir. Santral nAChRs ve mAChRs agonistleri kognitif performansta, öğrenme ve hafızada olumlu etki gösterirken, antagonistler bozulmaya neden olmaktadır.

 Anestezikler kolinerjik sistemi etkilerler. Volatil anestezikler ve ketamin nAchR’lerin potent inhibitörüdür. Desfluran selektif olarak M1 reseptörlerini bağlamakta, düşük konsantrasyonda sinyali arttırmakta, yüksek dozda ise deprese etmektedir. Sevoflurane doza bağlı olarak M1 ve M3 sinyalizasyonunu deprese etmektedir. İsofluran ise sadece M3 ile etkileşmektedir. Barbituratlar mAChR’lerin güçlü kompetitif antagonistidir; propofol supraklinik dozlarda nAChRs ve mAChRs üzerine etki göstermektedir. Opiodler (morfin, fentanil)  nAChRs ve mAChRs sinyalizasyonunu deprese etmektedir. Remifentanil kolinerjik sinapslarda asetilkolin salınımını değiştirmemektedir. Antikolinesterazlar ve nöromusküler blokerler, ilacın karakteristiğine ve serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonuna bağlı olarak kolinerjik transmisyona değişken etki göstermektedir. Fizostigmin M1 reseptörlerini, neostigmin M3’leri, pridostigmin ise her iki reseptörü aktive etmektedir.

Kolinerjik disfonksiyon bazal önbeyinde propofolün etkilerini potansiyalize edebilir. Dolayısı ile hipotetik olarak santral kolinerjik transmisyonu inhibe eden anestezikler POKD’un olası patogenezini etkileyebilirler.

Anestezikler ve Hücre Apoptozu

Klinik dozlarda isofluran nörogliomal hücrelerde apoptozu indüklemektedir. Bu olay amiloid beta peptit ve amiloid prokürsör peptit düzeylerinden bağımsız olarak gelişmektedir. Ancak amiloid prokürsör protein C-terminal fragmanları bu etkiyi potansiyalize etmektedir. Ayrıca apoptoza bağlı gelişen değişiklikler amiloid beta peptit oluşumunu arttırmaktadır. Isofluran, kendisi de apoptoza neden olan amiloid beta peptit aggregasyonunu da kolaylaştırmaktadır. Sonuçta bir kısır döngü gelişmektedir. Isofluranın endoplasmik inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) reseptörlerini aktive ettiği de gösterilmiştir. Bu reseptörler apoptotik etki gösteren aşırı kalsiyum salınımından sorumludurlar. Artmış IP3 reseptör aktivitesi olan nöronlar (bazı Alzheimer vakalarında veya Huntington hastalığında olduğu gibi) isofluran sitotoksisitesine karşı aşırı duyarlı olabilmektedir. Ancak N-metil-D-aspartik asit

reseptör parsiyal antagonisti, memantine, in vivo ve in vitro olarak isofluranın indüklediği apoptozu engelleyebilmektedir. Bu durum olayın sitozolik kalsiyum seviyelerine bağlı olduğunu düşündürmektedir. Desfluran da amiloid beta peptit üretimini ve kaspaz aktivasyonunu indüklemekte, ama bu etki sadece hipoksi varlığında görülmektedir.

Yaş Neden Önemli Bir Risk Faktörüdür?

Uzayan/geri dönüşsüz POKD açısından genel kabul gören tek risk faktörü yaştır. Genç ve yaşlı erişkin beyni bazı noktalarda farklılıklar göstermektedir: boyut, nörotransmitterlerin tipi ve dağılımı, metabolik fonksiyon, esneklik.

Yaşlanma adaptif yeteneklerde ilerleyici kayba neden olurken, ortam yaşlıdan daha fazla talepte bulunmakta ve bu dengesizlik demansa katkıda bulunabilmektedir. Yaşlı beyinde amiloid beta peptit düzeyinin artışı ve Alzheimer hastalığının bu madde ile ilişkisi dikkate alındığında, uzun bir anestezi uygulamasında  anesteziklerin bu madde ile etkileşimi olacağı da düşünüldüğünde, yaşlı hastalarda POKD insidansının artması sürpriz değildir.

Anesteziklerin Moleküler Büyüklüğü Önemli mi?

Genel anestezide kullanılan ajanları moleküler büyüklük açısından şöyle sıralayabiliriz: halotan > isofluran > sevofluran > propofol > tiopental > diazepam. Nükleer manyetik rezonans spektroskopik çalışmalar küçük moleküllü anesteziklerin  amiloid beta peptit oligomerizasyonunu yani aggregasyonunu kolaylaştırdığını ortaya koymuştur. Büyük moleküllü anesteziklerde bu olay izlenmemiştir.

Sonuç

Genetik ve moleküler biyolojideki ilerlemeler nörodejeneratif hastalakılardaki patofizyolojik süreçlere bakışımızı derinleştirmiştir. Bu sayede anestezikler ile kognitif sekel arasındaki olası bağlantılar daha iyi ortaya konabilmektedir. Bu derlemedeki hipotezi özetlersek:

• Alzheimer hastalığı ve POKD santral kolinerjik sistemin anormal fonksiyonunun da işe karıştığı benzer mekanizmalara bağlı gibi görünmektedir.

• Her iki patolojide de amiloid beta peptit üretimi ve oligomeizasyonu önemli rol oynamakta ve yaşlıların her ikisine yatkınlığının nedenini de açıklayabilmektedir.

• Bazı anestezikler, örneğin volatil ajanlar, amiloid beta peptit oligomerizasyonuna neden olmaktadır. Bu eğilim anestezikler, POKD ve Alzheimer arasındaki ilişkiye işaret ediyor olabilir.

• Yüksek beyin amiloid beta peptit seviyeleri yaşlı hastalardaki yüksek POKD riski için bir gösterge olabilir ve koruma ya da tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine temel hazırlayabilir.

Şu ana dek elde edilmiş sonuçların önemli bölümü hayvan çalışmalarına dayandığından bu konuda insanlardan elde edilecek daha fazla veriye gerek olduğu da unutulmamalıdır.