Yoğun Bakımda Karaciğer Hasarının Nedenleri
Hipoksik Hepatit: Kardiyovasküler yetersizlik sonucu, karaciğer hasarın neden olabilecek başka bir neden olmaksızın aminotransferazlarda ani olarak bazal değerin 10 katından fazla artış olması hipksik hepatti ( iskemik hepatit, hipoksik hepatopati, şok karaciğeri, hipoksik karaciğer hasarı) olarak tanımlanır. Genellikle serum aminotransferazlarda akut artış, INR’de hızlı yükselme ve renal fonksiyonda değişiklik karakteristik triadı oluşturur. Neden yetersiz oksijen içeriği (hipoksemik hipojksi), venöz basınçta artış veya arteryal basınçta düşüşe bağlı yetersiz perfüzyon (iskemik hipoksi) veya taşıma kapasitesinde yetersizlik (anemik hipoksi) olabilir. Primer hasar sentrilobüler nekrozdur. Tanı konmamış karaciğer hastalığı olanlar hipoksik hasara daha duyarlıdırlar. Önceden laboratuar bulgularında değişiklik olan vakalarda enzim yükselmelerini değerlendirmak zorlaşabilir.Yoğun bakımda hipoksik hepatit prevalansı %1-12 dolayındadır. Daha çok hipovolemik veya septik şokta, kalp yetersizliğinde (konjestif veya akut) ve global hipokside görülür. Septik şoklu vakalarda hastane içi mortaliteyi (>%80) yükseltir.
Sepsis: Bakteriyal enfeksiyon sonrası inflamatuar cevabın gelişmesinde karaciğer anahtar rol oynar. Kupffer hücreleri bakterileri dolaşımdan uzaklaştırır, endotoksinleri temizler, proinflamatuar mediatör salınımı ile immün cevabı değiştirir. Sepsiste hepatik disfonksiyon gelişimine neden olan faktörlerden en sık ikisi hipoksik hepatit ve sepsise bağlı kolestazdır. Septik şokun başlangıç fazında hepatik perfüzyonun bozulması hipoksik hepatit yoluyla direkt hepatosellüler hasara neden olur. Kalp debisinin artmasına paralel olarak splanknik kan akımının artmasına rağmen karaciğer hasarı gelişebildiği gösterilmiştir. Bunun nedeni splanknik oksijen tüketiminin artması ancak karaciğere ulaşan oksijenin göreceli olarak azalmasıdır. Ayrıca sentrilobüler bölgedeki başlangıçta gelişen hasarın sonucu gelişen ödemle kritik bölgede akımın ortadan kalkması da rol oynayabilir.
Fonksiyonel sepsise bağlı kolestazda intestinal permeabilitenin artması intestinal lümenden portal dolaşıma endotoksin translokasyonuna neden olabilir. Endotoksin Kupffer hücrelerini aktive eder ve tümör nekrotizan faktör, interlökin-1, interlökin-6 ve nitrik oksit serbestlemelerine neden olur. Bu inflamatuar süreç hepatosit veya kolanjiositlerin safra asitlerini almasını, intrasellüler yapıyı, taşıyıcı sistemleri, hücre birleşim yerlerini değiştirerek safra sekresyonunu azaltır. Buna ek olarak mikrotrombüslere bağlı hepatik mikrovasküler bozukluk hücresel disfonksiyonu arttırarak kolestazı şiddetlendirir. Biyokimyasal verileri kolestazı gösteren sepsis vakalarında sepsise bağlı hepatik disfonksiyondan şüphesi vardır. Ancak hiperbilirubinemi soğuk agglutinine bağlı hemolitik anemi, ilaca bağlı hemoliz ve transfüzyon reaksiyonlarını da içeren geniş bir ayırıcı tanıyı gerektirir. Bu nedenle statik laboratuar testleri yetersizdir. ICGPDR monitörizasyonu gibi dinamik metotlar gelecekte şüpheli hepatik disfonksiyonun erken tanı ve izleminde yarar sağlayabilir.
İlaçlar: İlaç metabolizmasının temel yeri karaciğer olduğundan, ilaç hasarına da duyarlıdır. İlaca bağlı hepatotoksisite nadirdir (1: 10.000-100.000). Ancak kritik hastada kullanılan ilaçların fazla olması ve olası etkileşimler nedeniyle olasılık artar. Ayrıca farmakokinetik değişmiştir; kötü perfüzyon, sepsis ve parenteral beslenme gibi diğer karaciğer hasarı nedenleri ile etkileşim vardır. İleri yaş, cinsiyet, medikal komorbiditeler ve genetik faktörler de predisposan ek faktörler olarak rol oynar. İlaca bağlı hepatotoksisiteden iki primer mekanizma sorumludur: Direkt ilaç toksisitesi (doza bağımlı) ve idyosinkratik ilaç reaksiyonları. Direkt veya indirekt ilaç toksisitesi doza bağımlı, tekrarlanabilir bir olayken, alerjik veya toksik faktörlerin aşırı duyarlılık reaksiyonlarına bağlı olan idyosinkratik reaksiyonlar, dozdan bağımsız, tekrarlanmayan, öngörülmeyen olaylardır. İlaç hepatotoksisitesini çeşitli mekanizmalar başlatabilir: Faz 1 reaksiyonlar (sitokrom p450) metabolize edilmemiş ilaca göre karaciğere daha toksik olan reaktif oksijen türlerinin üretimine neden olurlar. Faz 2 reaksiyonlarında glukokronid, sulfat ve glutatyonun tükenmesi hepatosit nekrozuna neden olabilir. Diğer mekanizmalar ise şunlardır: 1. Hücre membranlarının bozulması, 2. İlaç metabolizması yolaklarının inhibisyonu, 3. Subsellüler aktin filamanlarının bozulması veya transport pompalarının bozulması sonucu kolestaz veya sarılığa neden olan anormal safra akımı, 4. Mitokondriyal fonksiyonun inhibisyonu ile beraber reaktif oksijen türlerinin birikimi ve lipit peroksidasyonu, yağ birikimi ve hücre ölümü olarak.
Kritik hastada hepatotoksisite rutin biyokimya tahlillerinde görülür. Hasar hepatosellüler, kolestatik veya karma paternde olabilir. Kesin kriterler olmamakla beraber aminotransferazda üst limitinin 5 katından fazla artış veya ALP’de üst limitin 2 katından fazla yükselme veya serum total bilirubininde üst limitin 2.5 katından fazla artma ile beraber ALT, AST veya ALP’de herhangi bir yükselme tanı için gereklidir. Hepatotoksisiteye işaret eden testler her zaman ciddi hepatik disfonksiyon anlamına gelmez. Disfonksiyon durumunda hepatotoksisite sentetik fonksiyonal bozukluk, serum albumininde düşme, serum laktatında artış ve INR’de yükselme ile beraberdir. Nadiren hayati bir komplikasyon olan akut karaciğer yetersizliği (sentez disfonksiyonu ve ansefalopati) gelişebilir. Akut karaciğer yetersizliği ilacın kesilmesi ve tedaviyle (örn. Asetaminofen için N-asetil sistein) veya düzelebilir veya karaciğer transplantasyonu gerekebilir. Transplantasyon gerektiren akut karaciğer yetersizliğine neden olan ilaçlar asetaminofen, antitüberküloz ilaçlar, antiepileptikler ve antibiyotiklerdir.
Parenteral Nütrisyon: Parenteral nütrisyon (PN) uygulanan infant ve erişkinlerde hafif karaciğer hasarına sık rastlanır. Aminotransferazlarda hafif bir yükselmeyi takiben, karmaşık bir durum gözlenir. Tam olarak belirlenemese de PN’a bağlı KC hasarında hepatik safra asidi taşıyıcılarında değişiklikler, apoptotik yolaklarla ilgili gen ekspresyonunda ve/ veya detoksifikasyon işlemlerinde farklılıklar suçlanmaktadır. PN alan kritik hastalarda hepatotoksitenin enteral nütrisyona kıyasla daha sık gözlendiği bildirilmiştir. Günlük kalori ihtiyacının 25 kcal/kg’dan fazla olması hepatotoksitenin en önemli göstergeçlerinden biridir.
Klinik Anlam:
Akut karaciğer hasarı ve sistemik inflamatuar cevap sendromu kriterlerini gösteren hastalarda alınması gereken ilk önlemler şunlardır:
1. K.C. hasarının tipini tespit etmeye çalışın (hepatosellüler hasar, kolestaz [hemolize dikkat] veya bunların bileşkesi)
2. Mikrobiyolojik analiz ve hepatik ultrason yapın
3. Yeterli arteryel perfüzyonu ve elektrolit ve sıvı dengesini sağlayın
4. Varolan enfeksiyon söz konusu ise erken antibiyoterapiye geçin
5. Hepatotoksik ilaçlardan kaçının
Tüm bunların yanında prevantif önlemlerde tartışılmaktadır. Örneğin yoğun insülin tedavisinin (kan şekerinin 80-110 mg/dL tutulmasının) kolesteaz ve biliyer yavaşlamayı azaltabileceği düşünülmektedir. PN a bağlı kolestazı azaltmak için mikro ve makronütriyentlerin bulunduğu, ω-3 ile zenginleştirilmiş yağ çözeltisini içeren PN önerilmektedir. PN zamanlamasıda önemlidir. Geç PN başlandığında serum biluburin konsantrasyonları daha fazla yükselirken, bu grubun daha hızlı düzeldiği ve daha az komplikasyona sahip olduğu gösterilmiştir.
İlaca bağlı hepatotoksite de, ortamdan hepatotoksik ilacın uzaklaştırılması ve genel destek tedavisi dışında pek seçenek bulunmamaktadır. Bunun yegane istisnası asetaminofen için N-asetilsistein ve valproat için L-karnitin tedavisidir. Akut KC hasarında N-asetilsisteinin özel bir yeri vardır. Asetaminofene bağlı olmayan akut KC hasarında da erken ensefalopati göstren hastalarda transplantsız sürviyi uzattığı gösterilmiştir. İnvazif prosedürler gerektiren durumlar veya aktif kanama dışında, trombosit veya taze donmuş plazma verilmesinden kaçınılmalıdır. Akut KC hasarındaki hastalarda INR yükselmesi ve/veya düşük trombosit sayısı mutlaka artmış kanama riski anlamına gelmez, INR önemli bir prognostik faktördür ve pek çok skorlama sisteminde kullanılır. Dahası TDP tek başına koagulopatiyi ortadan kaldırmayabilir ve hastalara aşırı yüklenme ve transfüzyona bağlı AC hasarı gibi riskleri de beraberinde getirir.
Yakın gelecekteki araştırmalar kritik hastalarda karaciğer hasarının önlenmesine yönelik yeni gelişmeler getirecektir.