Kategori: Anestezi

Postoperatif Analjezide Morfin Kullanımı-I

tulay

Morfin postoperatif analjezide sık başvurulan bir ajan. Ülkemiz şartlarında bakıldığında elimizdeki opioid seçenekleri arasında önemli bir yere sahip. Pek çok çalışmada postoperatif analjezi için seçilmiş olması kısa sürede iyi bir analjezi sağlaması ve hem anestezistin hem de hastanın beklentilerini karşılaması ile açıklanabilir. Bu analjeziği nasıl uygulayalım, hangi yoldan verelim, dozu nasıl ayarlayalım?

BJA bu yılın sayılarından birinde postoperatif morfin titrasyonuna yer verdi. Günlük pratiğimize yarar sağlayacağını düşünerek bu yazıdan alıntılar sunacağız:
Postoperatif dönemde ağrının kontrol altına alınması için geliştirilmiş multimodal stratejiler ve kanıta dayalı önerilere rağmen opioidlere genellikle gerek duyulmakta. Çoğu hastanın güçlü bir analjeziğe gerek duyduğu dikkate alınırsa morfin bu dönem için iyi bir ilaç seçeneği. Morfin non-selektif bir mü-reseptör agonisti olarak spinal korda direkt etkili.
Çalışmalar postoperatif ağrıda gerek plazma konsantrasyonu gerekse gereksinim açısından morfinin kişiden kişiye çok değişkenlik gösterdiğini ortaya koymakta. Erken postoperatif dönemde morfinin subkutan (sc) veya intramusküler (im) uygulanması uygun değil, zira analjezik etkinin ortaya çıkması zaman alıyor. İntravenöz (iv) uygulama ise tam biyoyararlanım ve yüksek ilaç konsantrasyonları sağlıyor. Sabit zaman aralıkları ile iv bolus dozların uygulanması ilaç birikimine neden olmakla beraber etkili terapötik konsantrasyonların elde edilmesi ile sonuçlanıyor. Dolayısı ile titrasyon için kullanılacak bir rejim hem aşırı hem de yetersiz dozları önlemeli.
Aslında morfin hızlı şekilde ağrı tedavisi sağlamak için en iyi seçim olmamakla beraber pek çok çalışmada postoperatif ağrı tedavisinde titre edilerek kullanıldığını görüyoruz. Buna karşılık lipofilik opioidlerin etkisi çok hızlı başlamakla beraber etki süreleri kısa.
FARMAKOLOJİ
Hidrofilik bir molekül olan morfinin yarılanma ömrü ortalama 1.5 saat. Karaciğerde Faz II tipte bir metabolizmaya sahip; Hidrofilik olması nedeniyle santral sinir sistemine (SSS) geçişi plazmadan uzaklaşmasına paralel olmuyor. Kısa etkili hidrofobik opioidler (fentanil, alfentanil, sufentanil) sadece hızlı etki başlangıcının yanı sıra kısa etki süresine de sahipler, zira sahip ilaçlar etki yerinden diğer dokulara doğru hızla redistribüsyona uğradıklarından terapötik etki için gerekli plazma ve beyin konsantrasyon eşiğinin üzerinde kaldıkları süre çok kısıtlı. Plazmadan etki yerine ilacın transferi arası gecikme t1/2ke0 süresi (santralden etkinin olduğu kompartmana transfer yarı ömrü) ile tahmin edilir. Morfin için bu süre postoperatif hastalarda 1.7 saattir. Aynı süre alfentanilde 1, fentanilde ise 6 dakikadır. Bu nedenle etki kompartımanında tek doz iv uygulanan morfinin maksimum konsantrasyona ulaşması 20 dakika sürmektedir. Relatif etki süresi (etki kompartımanındaki maksimum miktarın %80’ine ulaşma) morfinde 1.5 saat civarında iken, bu süre alfentanilde 2, fentanilde 7 dakika olmaktadır. Relatif etki başlama süresi (etki kompartımanında maksimum konsantrasyonun %80’ine ulaşma süresi) tek iv dozdan sonra 5-6 dakika sürmektedir. Bu değerler hasta kontrollü analjezide morfin için programlanan kilitli kalma süresini de, titrasyonda ikinci dozun uygulanması için gerekli bekleme süresini de açıklamakta.
Morfinin metaboliti olan morfin-6 glukronit morfinden hem 1-8 kat daha güçlü, hem de elimşnasyon yarı ömrü daha uzun. Bu molekülün t1/2ke0 süresi 3-8 saat, yani etkisi geç başlıyor. Postoperatif dönemde pek görülmeyen geç solunum depresyonu, bu metabolitin birikimine bağlı olarak böbrek yetersizliği olan hastalarda ortaya çıkabiliyor.
Muhtemelen genetik polimorfizme bağlı olarak metabolizmada, kan-beyin bariyerini geçiş ve mü-reseptörüne bağlanmasında veya hastanın intrensek ağrı duyarlılığına bağlı olarak, postoperatif morfin gereksinimi kişiler arasında büyük değişkenlikler gösteriyor. Örneğin bir çalışmada ağrıyı başlangıçtaki şiddetinin yarısına indirebilmek için hastalara uygulanması gereken morfin dozunda %300’lük bir variyabilite gösterilmiş durumda. Dolayısı ile aslında en önemli faktör hastanın ağrı duyarlılığı. Dolayısı ile morfin dozu kişiye göre titre edilmeli. Analjezi ve sedasyona neden olan faktörleri ortaya koymaya yönelik bir çalışmada analjezi için morfinin ED50 miktarı diğer benzeri çalışmalarla uyumlu olarak 10.2 mg olarak bulunmuş. ED50 miktarını azaltan faktörler postoperatif bakım ünitesine girişteki ağrı şiddeti (VAS değeri), uyanma ile titrasyonun ilk dozunun uygulanması arası geçen sürenin kısa olması, non-steroid antiinflamatuar ilaçların verilmesi olarak belirlenmiş. Sedasyon için ED50 değeri 15 mg, hastaların %90’ından fazlasında sedasyon yapan dozu ise 20 mg olarak bulunmuş. Orta derecede ağrısı olan hastaların morfin gereksinimi ise şiddetli ağrısı olanlara oranla 1.5 daha az. Ayrıca simulasyonla elde edilen sonuçlara göre şiddetli ağrısı olan hastalarda, başlangıçta VAS’a bakılarak yapılan morfin titrasyonunda boluslar arası sürenin kısaltılmasından çok, daha yüksek bolus dozlarının uygun olacağı ortaya konmuş durumda. Ancak titre edilen bolus dozlarının artması güvenliği azaltıp, yan etkileri arttırabilir. Hastane öncesi bakım ve postoperatif bakım ünitesinde yükleme dozu kavramının analjeziyi iyileştirip, ağrı tedavisi için gerekli süreyi kısaltacağı düşünülse de, yükleme dozunun fazla gelip doza bağlı yan etkilere yol açacağı dikkate alınmalıdır. Nitekim intraoperatif 0.15 mg/kg morfinin orta şiddette ağrıya neden olan cerrahi vakalarda ağrı şiddetini biraz azalttığı, ama ağrının giderilmesi için gerekli süreyi veya 24 saatlik toplam tüketimi azaltmadığı, yan etkileri arttırdığı bildirilmiş.
Postoperatif ağrı yönetimin de iv opioid titrasyonu hastanın gereksinimlerini hızla karşılamanın yanı sıra, aşırı doz riskini azaltmalıdır. Optimal rejim hızlı ağrı kontrolü için fentanil gibi liposolubl bir ilaçla beraber uzun süreli etki için morfinin uygulanması olabilir. Ancak kar-zarar oranı açısından bu uygulamalar tartışmalıdır. Titrasyon protokolü morfin uygulanmasını gerektiren bir eşik ağrı skorunu, boluslar arası süreyi, total morfin limitini ve titrasyonu durdurma kriterlerini içermelidir.
Yazının devamında postoperatif analjezide morfin kullanımının ayrıntılarına değineceğiz.

Günübirlik Vakalarda Geç Dönem Bulantı ve Kusma

tulay

Postoperatif bulantı ve kusma (POBK) %20-30 oranında karşılaştığımız bir komplikasyon. Hastanın konforunu bozduğu kadar ciddi harcamalara da neden olduğundan POBK’nın önlenmesi çok önem kazanmış durumda. POBK’nın önlenmesinde riskli hastaların belirlenmesi ve riske uygun multimodal yaklaşımlarla farmakolojik/nonfarmakolojik profilaksi önerilmekte.


Ambulatuar cerrahi geçiren hastaların %35’inde bulantı kusma taburcu edildikten sonra (TSBK) ortaya çıkıyor. Bu hastaların sadece yarısının henüz hastanedeyken POBK’ı olduğu dikkate alınırsa, herhangi bir tedavi uygulanmadan taburcu edildikleri açık. TSBK taburcu edildikten 24 saat sonra ortaya çıkan geç bulantı-kusma olarak tarif ediliyor. Geçtiğimiz ay çıkan bir derleme TSBK’yı etkileyen faktörleri ve tedavi seçeneklerini ele alıyor. Güncel olması açısından bu önemli probleme değinen yazıdan önemli noktaları sunmak istedik.


Taburcu edilme sonrası değişik sıklıkta görülmekle birlikte, bulantı insidansı ortalama %17, kusma ise %8 olarak bildiriliyor. Günübirlik vakaların giderek arttığı dikkate alınırsa bu oranlar aslında ciddi bir problemi ifade ediyor. Dolayısı ile bu vakalarda riskin belirlenmesi, profilaksi ve uzun etkili tedaviler ile taburcu edilme sonrasına sarkan etkin yöntemlerin geliştirilmesi gerekiyor.


Bulantı ve Kusmanın Mekanizması: Medulla oblongatadaki retiküler formasyonda bulunan kusma merkezi kusma refleksinin ana kontrol noktası. Bu merkez vestibüler, viseral ve kortikal aferent uyarıları alıyor. Ayrıca kan beyin bariyerinin kan tarafında kalması nedeniyle pek çok iatrojenik emetik maddelere açık olan area postremadaki kemoreseptör trigger zon, kusma merkezine giden aferent aktiviteyi etkiliyor. Bu anatomik bölgeler arasındaki sinyalizasyonda serotonerjik, dopaminerjik, histaminerjik, kolinerjik ve nörokinerjik nörotransmitterler rol oynuyorlar. Antiemetik farmakolojinin hedefi bu sistemin bir veya birkaç ilgili reseptörü; bunlar arasında serotonin 5-hidroksitriptamin 3 kısaca 5-HT3, dopamin D2, histamin H1, muskarinik, kolinerjik, nörokinin NK-1 reseptörleri bulunmakta. Tüm bunlara ek olarak POBK’nın multifaktöriyal nedenlerinin dışında genetik komponentin de önemli olduğu düşünülüyor.


Risk Faktörlerinin Belirlenmesi: TSBK’nın önlenmesi ve tedavisinde esası oluşturan konu bu. POBK’da risk faktörlerine yönelik profilaksinin etkinliği kanıtlandı. Ancak TSBK’da henüz risk faktörleri tümüyle belirlenmemiş durumda. Erken POBK’da prediktif değeri belirlenmiş olan kadın cinsiyet, sigara içiminin olmaması, postoperatif opioid kullanımı, taşıt tutma öyküsü veya diğer bağımsız risk faktörleri (yaş, cerrahinin tipi, anestezinin tipi ve süresi), TSBK ile ilişkili olmayabilirler. Nitekim erken dönem POBK riski için belirlenen yüksek risk nedeniyle multimodal antiemetik profilaksi alımının, 24-72 saat arasındaki, yani geç bulantı-kusmada rolü olmadığından bahsedilmekte. Günübirlik cerrahiyi takiben 1-7 gün içindeki semptomları araştıran bir çalışmada genel anestezi, kadın cinsiyet, POBK için belirlenmiş risk faktörlerinin erişkinde TSBK riskini arttırdığı gösterildi. TSBK için beş bağımsız değişkeni (kadın cinsiyet, 50 yaşından genç olmak, POBK hikayesi, opioid kullanımı, postoperatif bakım ünitesinde bulantının varlığı) içeren bir öngörü modeli bildirilmiş durumda. Ancak postoperatif ağrı ve opioid kullanımı, erken ambulasyon, ilaç etkileşimleri, hasta eğitiminin yetersiz verilmesi gibi faktörlerin TSBK’yı etkileyebileceği de dikkate alınmalı.


Postoperatif ve taburcu olma sonrası bulantı-kusmaya yaklaşım için şunlar önerilmekte:


Risk faktörlerinin belirlenmesi (POBK risk faktörleri)


Farmakolojik profilaksi kombinasyonunun kullanımı (ondansetron ve deksametazon)


Uzun etkili farmakolojik uygulamaların kullanımı (transdermal skopolamin, palonosetron)


Taburcu olma sonrası kullanım için profilaktik/ek doz ilaçların reçetelenmesi (oral ondansetron, proklorperazin)


Nonfarmakolojik uygulamalar (akustimulasyon, hidrasyon)


Opioidleri azaltmaya yönelik etkin postoperatif analjezi sağlanması (kontinü periferik sinir bloğu, multimodal analjezi)


Uygun hasta eğitimi verilmesi


Uygun takip sağlanması


Tek veya Kombine Antiemetik Kullanımı: TSBK için uzun etkili antiemetiklerin profilaktik veya terapötik uygulamaları ve kombine kullanımları önerilmekte. Bu kapsamda 5-HT3 reseptör antagonisti palonosetron, antikolinerjik transdermal skopolamin, kortikosteroid deksametazon ve NK-1 reseptör antagonistlerinin adı geçmekte.


5-HT3 Reseptör Antagonistleri: POBK patogenezinde serotonin sistemi, kemoreseptör trigger zondaki veya vagal gastrointestinal aferentler üzerinden 5-HT3 reseptörlerinin aktivasyonu nedeniyle devreye girmektedir. 5-HT3 genindeki değişiklikler bulantı-kusma duyarlılığını etkileyebilmektedir. İlaçların bu reseptöre bağlanması 5-HT3 reseptör antagonistlerinin etki süresini belirleyen en önemli faktör. Ondansetron erken POBK’da gerek önleme gerekse tedavide etkinliği gösterilmiş bir ilaç; ama TSBK için yarar sağlamamakta. Buna karşın ondansetrona oranla reseptör afinitesi 100 kat fazla olan palonosetron, 40 saatlik yarı ömrü sayesinde TSBK için cazip bir seçenek oluşturuyor. Ondansetrondan farklı olarak Q-T intervalini uzatmaması da ayrı bir avantaj. Ondansetron 8 mg ve granisetronla 2.5 mg ile kıyaslamalı çalışmalarda, önerilen dozu 0.075 mg hem erken hem geç bulantı-kusma sıklığını azaltıyor. Buna eklenen deksametazon 8 mg’ın ek avantaj sağlamadığı bildirilmiş. Bu ilaç grubunun çeşitli ilaçlarla kombine veya karşılaştırmalı çalışmaları ile olumlu sonuçlar bildirilmiş.


Glukokortikoidler: Deksametazon 36-54 saatlik etkisi olan uzun etkili bir glukokortikoid. Mekanizması tam bilinmese de geç dönem bulantı-kusmalar için etkili. Santral prostaglandin sentezi inhibisyonu, antiinflamatuar etki, gastrointestinal 5-HT ekskresyonunda azalma, santral sinir sisteminde  gibi 5-HT döngüsünde azalma, kan-serebrospinal sıvı bariyerinde serum proteinlerine karşı geçirgenliği değiştirme gibi etkilerinin bulan-kusma açısından olumlu etki yaratabileceği düşünülmekte. Preoperatif kullanılan 8 mg deksametazonun günübirlik vakalarda TSBK’yı 24 saate dek olumlu etkileyebileceği gösterilmiş. Transdermal skopolamin, droperidol 1.25 mg veya ondansetron 4 mg ile kombinasyonlarının erken ve geç bulantı-kusmada prevantif etkisi gösterilmiş. TSBK için ideal bir doz henüz belirtilmemiş durumda. Profilaktik antiemetik amaçlı kullanımının, uzun süreli steroid kullanımında olduğu gibi yan etkilere yol açmadığı vurgulanmakta. Ayrıca bulantı-kusmayı azaltıcı etkisinin yanı sıra, profilaktik deksametazonun postoperatif analjeziyi arttıracağı, erken postoperatif derlenmeyi kolaylaştıracağı, antiinflamatuar etkileri sayesinde havayolu morbiditesini azaltacağı da belirtiliyor.


Kolinerjik Antagonistler: Transdermal skopolamin 72 saatlik salınım sağlayarak TSBK için etkin çözüm sağlamakta. Santral etkili bir antikolinerjik olarak ağız kuruluğu, görme bozukluğu, somnolans, santral kolinerjik etkiler, üriner retansiyon, cilt irritasyonu, baş ağrısı ve özellikle kognitif disfonksiyonu olan yaşlılarda konfüzyon gibi yan etkilere yol açabilmekte. POBK için birinci veya ikinci seçenek ilaç olarak önerilmekte. İntraoperatif ondansetron 4 mg ile kombine kullanımı erken ve geç bulantı-kusmada etkin olarak bildirilmiş. Deksametazon 4 mg ile kombinasyonu da olumlu sonuçlar sağlamış.


Nörokinin-1 Reseptör Antagonistleri: Nörokininler (substans P, nörokinin A ve nörokinin B) ve nörokinin reseptörleri NK-1 ile NK-3 soliter traktın nukleusunda bol miktarda bulunmakta ve viseral fonksiyonların santral regülasyonunda rol almaktadırlar. NK-1 antagonistlerinin nukleus solitariusun aktivitesini baskılayarak antiemetik etki gösterdikleri düşünülmekte. Aprepitan, beyine geçen ve afinitesi yüksek olan bir NK-1 antagonisti; yarı ömrü 9-12 saat. POBK tedavisinde kullanılmakta; diğer antiemetiklerle karşılaştırmalı pozitif ve negatif sonuçlu pek çok çalışmada kullanılmış durumda. Fosaprepitan ise kemoterapiye bağlı bulantı-kusma tedavisinde iv kullanım için izne sahip bir ilaç. Casopitant yüksek afiniteli ve uzun yarılanma ömrü olan bir başka oral NK-1 antagonisiti. Olumlu sonuçlanan Faz II ve Faz III çalışmalarından bahsedilmekte. Rolapitant oral alımı takiben hızlı emilen ve 180 saat yarılanma ömrü olan bir başka ajan. Ondansetronla yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda kusma görülmeyen dönemlerin bu ilaçla daha fazla olduğu bildirilmiş durumda.


Diğer Uygulamalar: TCBK’yı azaltmak için multimodal yaklaşımların olumlu etkileri vurgulanmakta. Bunlardan birisi opioid kullanımını azaltacak tekniklerin kullanımı. Opioid kullanımı ile erken POBK sıklığı arasındaki ilişkinin geç dönem bulantı-kusmalar için de geçerli olduğu bildirilmekte. Periferik blokların postoperatif opioid gereksinimini azalttığı bilinmekte. Gene opioid tüketimini azaltan intraoperatif  intranazal nikotin kullanımı ise POBK’yı arttırdığından bir ikilem oluşturuyor. Akustimulasyonun tek başına ondansetrona kıyasla, ondansetronla kombine kullanıldığında TSBK’yı azalttığı saptanmış. POBK’yı azalttığı belirtilen propofol kullanımının, volatil anestezikler ve nitröz oksitten kaçınılmasının, hidrasyonun gibi diğer multimodal yaklaşımların TSBK insidansını etkileyip etkilemediği ise henüz bilinmemekte.


Kısacası POBK ve ilk 24 saat içinde görülen bulantı-kusma problemi çok araştırılmış olsa da geç dönem ortaya çıkan TSBK henüz bilinmezlerle dolu ve yeni çalışmaları gerektiriyor. Ambulatuar cerrahi sonrası bulantı-kusma konusunda daha etkin yöntemlere gereksinimimiz halen devam ediyor.


Kan Transfüzyonlarının Nonenfeksiyöz Riskleri

tulay

“En güvenli transfüzyon hiç yapılmayan transfüzyondur!”

Güncel Anestezi’de kan ürünü kullanımı ve komplikasyonlarına ilişkin yazılara daha önce yer vermiştik. Kan ve kan ürünü kullanımı konusunda kanıta dayalı tıp uygulamaları sayesinde transfüzyon tıbbında pek çok olumlu gelişme olmakla beraber, ciddi problemler hala sürmektedir. Bu nedenle gene transfüzyonla ilgili bir konuya değineceğiz. Anesthesiology Eylül 2011 sayısında kan transfüzyonlarına bağlı nonenfeksiyöz risklere ve bunları azaltmak için uygulanabileceklere dikkat çeken geniş bir derleme yayınladı. Bu derlemeden geniş bir bölümü sunacağız:

Her yıl volonter donörlerden milyonlarca ünite kan ve kan ürünü alınmaktadır. Bunların çoğu tekrar kan veren kişilerdir; kan alma işlemi genellikle devlete bağlı kan bankalarında gerçekleşmektedir. Kan ürünleri için milyonlarca lira harcanmaktadır. Son yıllarda görülen edinsel immün yetersizlik sendromu epidemisi ve Creutzfeldt-Jakob salgını transfüzyon tıbbında reforma yol açmış ve transfüzyona bağlı enfeksiyöz komplikasyonlar azalmıştır. Transfüzyonla bulaşma riski Amerikan Kızılhaç verilerine göre HIV için 1:2.135.000, hepatit C için 1:1.935.000, hepatit B için 1:205.000 olarak verilmektedir. Buna karşılık bakteri kontaminasyonu olmuş kan transfüzyonuna bağlı sepsis, transfüzyonun enfeksiyöz kökenli mortalite ve morbiditesinde başı çekmektedir. Bakteriyal kontaminasyon sıklığı trombositlerde ortalama 1:25.000, eritrositlerde 1:250.000 ünitedir. FDA verilerine göre transfüzyona bağlı mortalitenin %12’si sepsise bağlı ortaya çıkmaktadır. İmmün globulin veya nükleik asit nötralizasyonu ile patojen sayısının azaltılması transfüzyona bağlı sepsisi azaltabilir; ancak yüksek maliyet ve işlenmiş ünitelerin etkinliği ile ilgili şüpheler nedeniyle ABD’de uygulanması ertelenmiştir.

Transfüzyonla bulaşma oranları düştükçe dikkatler insidans ve morbiditeleri artan nonenfeksiyöz komplikasyonlara yoğunlaşmaya başlamıştır. Uygunsuz kan ürünü transfüzyonuna bağlı hemolitik transfüzyon reaksiyonları ve transfüzyon ilişkili akut akciğer hasarı (transfusion-related acute lung injury,TRALI) morbidite ve mortalitenin en önemli nedenlerini oluşturmaktadır.

Kanıta Dayalı Uygulamalar

Transfüzyon sonrası sürvinin artışını gösteren randomize kontrollü serilerin olmamasına rağmen, kan transfüzyonu halen pek çok klinik durumda uygulanması kabul gören bir tedavidir. “Transfüzyon yapmalı mıyız?” sorgulaması yerine çalışmalar éNe zaman transfüzyon yapmalıyız?” sorusuna cevap aramaktadır. Bir takım çalışmalar kan ürünlerinin ölüm riskini arttırdığını göstermektedir.

Eritrosit transfüzyonu için primer endikasyon hemorajik şoka bağlı hemodinamik instabilitedir. Ancak toplam tüketilen eritrositlerin %20’sinden azı bu amaçla kullanılmakta, çoğu hemodinamik stabil kritik hastalarda aneminin tedavisi için verilmektedir. Kritik hastalarda konservatif ve liberal transfüzyon eşiğinin çoğu vakada eşdeğer olduğu, daha az kritik vakalarda ise konservatif kalmanın yararlı olabileceği gösterilmiştir. Aktif iskemik kardiyovasküler hastalık veya sepsiste liberal transfüzyon eşiği kabul edilebilir, ancak transfüzyon hematokrit yerine mikst venöz oksijen satürasyonuna göre titre edilmelidir.

“The American Association of Blood Blanks” plazma transfüzyonu ile ilgili bir panel düzenlemiştir. Buradan yapılan öneriye göre plasma transfüzyonu masif transfüzyonda (>10 Ü/gün olarak tanımlanmaktadır) uygulanmalıdır. Plasma:eritrosit oranı>1:3 travma hastalarında mortaliteyi azaltmaktadır; ancak optimal oran kesinleşmemiştir. Rutin cerrahide masif transfüzyon yapılmadığı sürece plazma kullanımı endike değildir. Plazma genellikle varfarin antikoagülasyonunu geriye döndürmek için kullanılmakla beraber bu kullanımı destekleyici kanıtlar kısıtlıdır. Plazma kullanımı aktif intrakranyal kanamada önerilmektedir; ancak hayatı tehdit eden örneğin gastrointestinal kanama gibi durumlarda bu geri döndürmenin yararı bilinmemektedir. Koagülopatinin, ağır aneminin veya aktif kanamanın olmadığı durumlarda yapılan transfüzyon mortaliteyi arttırdığından endike değildir.

Trombosit transfüzyonunun tipik endikasyonu kanama profilaksisi veya tedavisindir. Trombositopeniklerde veya disfonksiyonal trombositi olan hastalarda profilaktik kullanım yaygın olmakla beraber, uygun eşik değerler belirlenmeye gerek duyulmaktadır. Cerrahi girişimler öncesi trombosit transfüzyonu eşiği olarak kullanılan değerler ampiriktir. Kanama riski ve sonuçları hesaba katılmalıdır; risk nöroşirurji ve göz cerrahisinde yüksek, santral venöz kateter yerleştirmek için düşüktür. Enfeksiyöz ve nonenfeksiyöz komplikasyonların dışında trombosit transfüzyonu  izleyen trombosit transfüzyonlarına yanıtsızlıkla da sonuçlanabilir.

Protrombin kompleksi konsantreleri, kriyopresipitat, rekombinan F VII, aminokaproik asit, traneksamik asit vb gibi prokoagülan ürünler özel klinik durumlarda endike olmakla beraber bu derlemede bunlara değinilmemiştir.

Kan ürünü kullanımını minimale indirmek bunlara bağlı morbiditeleri azaltmanın en iyi yoludur. Kullanımı azaltmak için flebotomiyi azaltmak, daha küçük tüplerler kullanmak, eritropoetin gibi farmakolojik ajanların kullanımı, sentetik kan ürünleri veya oksijen taşıyıcıların kullanımı gibi uygulamalar yapılabilir. 

Transfüzyonun Nonenfeksiyöz Riskleri

Febril Tranfüzyon Reaksiyonları

Transfüzyon sırasında veya takip eden 3 saat içinde görülen, sepsis veya hemolitik reaksiyon ile açıklanamayan 1 derece C’lik bir ısı yükselmesi olarak tarif edilebilir. İnsidansı değişken bildirilmekle beraber veriler eritrosit süspansiyonlarının lükoredüksiyonu ile sıklığının düştüğünü göstermektedir. Eritrosit transfüzyonları için bu oran takriben 1:330, trombosit transfüzyonları için ise 1:20 olarak verilmektedir. Febril transfüzyon reaksiyonlarında titreme, ürperme ve rahatsızlık hissi görülebilir. ABD’de yapılan transfüzyonların % 50’sinde asetaminofen ve difenilhidramin premedikasyonu kullanılmaktadır; ancak bu uygulamayı doğrulayacak yeterli kanıt bulunmamaktadır. Konu ile ilgili yapılan az sayıdaki prospektif randomize çalışmada da çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Cochran derlemesi premedikasyonun febril veya allerjik nonhemolitik transfüzyon reaksiyonu risklerini azaltmadığını bildirmiştir. Febril reaksiyonların tedavisi transfüzyonun kesilmesi, destekleyici bakım ile antipiretik tedavi uygulamasını içermektedir.

Transfüzyona Bağlı Dolaşım Yüklemesi (Transfusion-associated Circulatory Overload, TACO)

Kan ürünlerinin transfüzyonu, hidrostatik pulmuner ödem olarak kendini gösteren bir dolaşım yüklemesine sebep olabilir ki bu da TRALI’de görülen pulmoner vasküler permeabilite artışından ayırdedilemez. Hastalarda dispne, taşipne, juguler venöz distansiyon ve yükselmiş sistolik kan basıncı gözlenir. TACO’nun görülme sıklığı % 1-10 arasındadır; ancak bu hasta popülasyonuna ve patolojinin farkedilmesine göre değişmektedir. Ayrıca TACO için uzlaşılmış bir tarifin olmaması klinik araştırmalar için engel oluşturmaktadır. Transfüzyon ile bağlantılı pulmoner ödemin bir sürü vakasında TRALI’deki nonkardiyojenik pulmoner ödemin ve TACO’daki pulmoner ödemin bir birleşimi görülmektedir. Bunları bir birinden ayırmak güç olabilir; ancak teşhisi kolaylaştırmak için algoritmalar yayımlanmııştır. (şekil1). Teşhis için, ekokardiyografi, B-tipi natriüretik pepdid konsantrasyonu, sağ kalp kateterizasyonu ve alveolar sıvı protein analizlerinin hepsi kullanılabilir.

TACO çoğu zaman, diürez gibi basit tedbirlerle pulmoner ödemin hızla iyileşmesinin ispatladığı bir post hoc teşhisdir. Transfüzyonunyavaş yapılması, diüretikler ve riskli hasta gruplarının belirlenmesi (kritik hastalar, kalp veya böbrek hastalığı varlığı, çocuklar vb) ile TACO insidansı azaltılabilir.

TRALI

Transfüzyon bağlantılı akut akciğer hasarı transfüzyonu takip eden 6 saat içinde oluşan nonkardiyojenik pulmoner ödem olarak tarif edilir. Klinik olarak kabul edilen TRALI vakalarının sıklıkları değişken olmakla beraber genelde 1:5000 olarak kabul edilebilir. Ancak yeni çalışmalar, daha önce dikkate alınmayan ve oldukça sık rastlanan transfüzyonun subklinik etkilerinin olduğunu vurgulamaktadır.

TRALI’nin patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamış olmasına rağmen çift darbe (two-hit) hipotezi ile açıklanabilir: Nötrofiller “ilk darbe” (genellikle cerrahi, travma veya sepsis) ile aktive olurlar; transfüzyon “ikinci darbe” olur ve antihuman lökosit antijen antikorları, antinötrofil antikorları veya lisofosfatidilkolin (hücre membranı yıkım ürünü olan bir lipit) gibi diğer biyolojik cevap modifiye edicileri devreye sokar. Sonuçta ortaya çıkan hasar protein kaçışına, pulmoner ödeme inflamatuar cevabı körükleyen faktörlerin salınımına yol açar. Elde edilen veriler nötrofil ve trombositlerin akciğer hasarında önemli rol oynadığını göstermektedir. TRALI transfüzyon ile bağlantılı morbidite ve mortalite nedenlerinin başlıca sebebi olarak ortaya çıkmıştır. Tedavisi genelde destek ağırlıklıdır ve çalışmalar önlem üzerinde odaklanmıştır. Plazma mitigasyonu (plazmanın sadece erkeklerden veya hiç hamile kalmamış kadınlardan toplanması) ve gereksiz transfüzyonların sınırlandırılması TRALI vakalarını azaltabilir.

Allerjik Reaksiyonlar

Ürtiker ve jeneralize kaşıntı sıktır; tüm transfüzyonların %1-3’ünde gelişir. Donör plazmasında bulunan ve doza bağlı klinik cevap oluşturan erimiş antijenlerden kaynaklandığı düşünülmektedir. Alerjik reaksiyonlar genelde lokalize eritem, kaşıntı veya ürtiker gibi hafif semptomlara yol açarlar; parenteral antihistaminlere cevap verirler. Bronkospazm, stridor, hipotansiyon ve gastrointestinal semtomlarla seyreden şiddetli alerjik reaksiyonlar anafilaktik veya anafilaktoyid tranfüzyon reaksiyonları olarak adlandırılırlar. Bu reaksiyonlara 1:50 000 oranında rastlanır; hayati tehlike oluşturabilirler. Anafilaktik reaksiyon yabancı proteine karşı gelişen immünglobulin E aracılıklı reaksiyonlardır. Anafilaktoid tabiri ise aynı klinik sendromu meydana getiren diğer reaksiyonları tarif etmek için kullanılır.

Anafilaktoid reaksiyonlara iki mekanizmanın neden olabileceği öne sürülmektedir: Protein-hapten konjügelerine karşı Ig E aracılıklı reaksiyon ve kompleman aracılıklı endojen anafilotoksinlerin üretimi. İkinci mekanizmanın IgA eksikliği bulunan bireylerdeki anafilaktoid reaksiyonları açıkladığı düşünülmektedir. Bu bireylerdeki yüksek düzeyli antiimmunoglobulin A antikorları kompleman aktivasyonu ve anafilaksiyi tetiklemektedir. Bundan dolayı, anafilaktoid reaksiyonlarda IgA eksikliğinden şüphelenmek gerekir. Şiddetli vakalarda adrenalin gerekebilir.

Hemolitik Transfüzyon Reaksiyonları

Hemolitik transfüzyon reaksiyonları akut veya geç olarak sınıflandırılırlar. Kan transfüzyonunu takip eden 24 saat içinde meydana gelenlere akut hemolitik reaksiyonlar denir. Bunların donör eritrositlerine karşı önceden mevcut alıcı alloantikorlarının sonucu olduğu düşünülmektedir. Hemolitik transfüzyon reaksiyonlarına (ABO veya non-ABO alloantikorlar) fazla rastlanmaz.

Ancak bu reaksiyonlar ABD’de transfüzyona bağlantılı ölümlerin en büyük ikinci nedeni olmuştur; zira ABO uyumsuz kan transfüzyonları çok yüksek mortalite ile seyretmektedir. Vakaların çoğunu yazma hatasından dolayı yanlış işaretlenen ünitelerin transfüzyonu meydana getirmiştir. Akut reaksiyonlar, ani ateş veya titreme, yüzde kızarma, ağrı, hipotansiyon, dispne, böbrek yetersizliği veya dissemine intravasküler koagülasyon şeklinde ortaya çıkabilir. Kan bankasında güvenliğin arttırılmasına yönelik değişiklikler bu reaksiyonları önlemede önemlidir. Eğer akut hemolitik reaksiyondan şüheleniliyorsa, transfüzyon durdurulmalı, kalın bir intravenöz yol sağlanmalı ve hasta yoğun bakım ünitesinde izlenmeye alınmalıdır.

Geç hemolitik reaksiyonlar tipik olarak transfüzyondan 24 saat-1 hafta sonra meydana gelirler; önceki transfüzyonlardan kazanılmış antieritrosit antikorlar nedeniyle geliştikleri düşünülmektedir. Sıklıkları 1:1.900 olarak verilmektedir. Akut hemolitik reaksiyonlara göre daha hafif seyrederler. Ateş, idrar çıkışında azalma gibi semptomlar olabileceği gibi daha sık olarak semptomsuz seyrederler ve hemoglobin konsantrasyonunda beklenmeyen düşüşle fark edilirler. Çoğu kez uygun gruptan eritrosit transfüzyonu ile destek tedavi yeterli olur. İntravenöz immünglobulin ve steroid tedavisi ağır vakalarda uygulanmıştır.

Transfüzyona Bağlı İmmünomodülasyon (Transfusion-related Immunomodulation, TRIM)

TRIM üzerinde çok çalışılan anacak henüz tartışmalı bir durumdur. Transfüze edilmiş kişilerin kadavralarından yapılan renal transplantasyonların alıcılarında sonuçların daha iyi olduğu bildirildiğinde, allojenik kan transfüzyonunun immünosupresif etkisi dikkatleri çekmiştir.

Bu etki verici lökositlerin imünomodülatör etkilerine ve allojenik kan alıcısının dolaşımındaki lenfositlerin değişikliklerine, T-hücre yardımcısı/süpresör oranına, B- hücre fonksiyonuna ve dolaşımdaki antijeni temsil eden hücrelere atfedilmiştir. Her ne kadar mevcut kuvvetli imünosüpresif ilaçlar sayesinde transfüzyon dolayısı ile renal alografların sürvisine olan etkinin yok olduğu düşünülse de, günümüzün prospektif çalışmalarında transfüze edilmiş hastalara yapılan transplantasyonlarda, graft sürvisindeki avantajın sürdüğü görülmektedir. Transfüzyonun, kemik iliği transplantasyonlarında, malignite nüksünde ve enfeksiyona yatkınlıkta etkisi olduğu şüpheleri ortaya atılmıştır. Her ne kadar transplantasyon neticelerine ait veriler TRIM’i gerçek bir fenomen olarak kanıtlayan şekilde tutarlı olsa da, transfüzyonun diğer durumlardaki olumsuz etkisini işaret eden veriler çelişkili olmaya devam etmektedir. Eritrositlere depolama öncesi yapılan lökoredüksiyon, kanser nüksü ve postoperatif enfeksiyonları azaltmak için bir metod olarak ortaya atılmıştır.

Transfüzyon sonrası kanserin yayılma riskinin artması 80’li yılların başlarında ortaya atıldıktan sonra çeşitli retrospektif serilerde hastanın immün sisteminin baskılanmasına bağlı olarak, nüks ile transfüzyon arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. Transfüzyon ile lenfoma arasındaki bağlantı özellikle ikna edicidir. 12 gözlem çalışmasının incelendiği bir meta analizde, eritrosit transfüzyon sonrası özellikle kronik lenfositik lösemi riskinde artış gösterilmektedir. Böyle çalışmalar için yapılan ortak eleştiri, tansfüzyonların daha kötü bir hastalık için sadece bir marker işlevi gördüğüdür. Kolon kanseri olan hastalarda TRIM’in kanser nüksü üzerindeki etkisini görmek için yapılmış randomize kontrollü çalışmalarda allojenik lökositlere daha az maruz kalındığında nüks oranında değişme olduğu gösterilememiştir.

Mikrokimerizm (Microchimerism)

Transfüzyona bağlı olan mikrokimerizm alıcıda sürekli bir donör hücresi popülasyonunun mevcut olmasına işaret eder. Travma sonrası yoğun transfüzyon alan hastalarda bu oran % 10’a kadar yükselebilir ve bu olay senelerce sürebilir. Yabancı hücreler sirküle eden lökositlerin % 5’ine kadar yükselebilirler. Mikrokimerizmin teorik riskleri arasında “graft-versus-host” hastalığı veya otoimün inflamatuar hastalıklar sayılabilir; ancak bu tablolardaki gerçek etkisi bilinmemektedir.

Posttransfüzyon Purpura

Post transfüzyon purpura genelde transfüzyonu takip eden 5-10 gün sonra ortaya çıkan, purpura, epistaksis, gastrointestinal kanama ve trombositopeni ile karakterize, az görülen bir komplikasyondur. Reaksiyonun transfüze edilmiş veya otolog trombositlerle reaksiyona giren antitrombosit antikorlarına (en çok görüleni antihuman platelet alloantijen 1a) bağlı olduğu düşünülmektedir. Önerilen tedavi iv immünglobulindir. Post transfüzyon purpura geçmişi olduğu bilinen hastalarda, antijen pozitif olan kan ürünlerinin kullanılmaması tavsiye edilir.

Hipotansif Transfüzyon Reaksiyonları

Hipotansif transfüzyon reaksiyonları, koagülasyon kaskadlarının intrinsik ‘kontakt aktivasyon’ yolunu aktive eden ve bradikinin üretimini arttıran transfüzyon protokolleri sırasında meydana gelebilirler. Yatak başı lökoredüksiyonda kullanılan ve negatif yüklü filtrasyon yüzeyi olan filtreler, plazma protein fraksiyonu ve albumin infüzyonu ve terapödik aferisis buna yol açabilir. ACE’nin (angiotensin-converting enzyme) bradikinin katabolizmasındaki fizyolojik rolü nedeniyle, ACE inhibitörü alan hastalarda risk yüksektir.

Transfüzyona Bağlı “Graft-versus-host” Hastalığı

Çok ender rastlanan bu durum canlı donör lökositlerinin alıcı hücrelerine saldırırması ile ortaya çıkar. Genelde aşırı derecede immünsuprese alıcılarda rastlanmakla beraber, eğer verici, alıcının human lökosit antijen tiplerinden birine homozigot ise, normal alıcılarda da görüldüğü belirtilmiştir. Her iki durumda da verici lökositleri alıcı imün sistem tarafından yabancı olarak algılanmazlar ve elimine edilmezler. Transfüzyon bağlı graft-versus-host hastalığının belirtileri ateş, karaciğer disfonksiyonu, kızarıklık, ishal ve pansitopeni olarak ortaya çıkar ve vakaların % 84’ünde ölümcüldür; ancak riskli hastalara ışınlanmış ve lökosit redüksiyonu yapılmış ürünlerin transfüze edilmesi ile önlenebilir.

Transfüzyona Bağlı Akut Böbrek Hasarı

Son zamanlarda bildirilen serilerin verileri renal hasar riskinin artışında transfüzyonun bağımsız bir faktör olduğunu düşündürmektedir. Koroner revaskülarizasyon prosedürleri ugulanan hastalarla ilgili retrospektif bir çalışma hematokriti % 24’ün altında olanlarda böbrek hasarı riskinin arttığını ortaya koymuştur. Hemokriti aynı derecede düşük hastalara transfüzyon yapılması da böbrek hasarı riskini düşürmemektedir. Bunun yerine, transfüzyon yapılanlarda, daha yüksek postoperatif kreatin, kreatinde yüzde olarak daha fazla bir artış gözlenmekte ve hastahane kalış süresi uzamaktadır. Benzer bulgular koroner bypass ve alt ekstremite revaskülarizasyonu geçiren diğer postoperatif hastalarda da saptanmıştır. Bu durum transfüzyonun, dokuya oksijen sunumunu arttırmaktan çok bozmasına bağlanmaktadır. Ancak, bu çalışmaların retrospektif olması hasta seçimi ile ilgili olarak sonuçlara şüpheli yaklaşılmasına neden olmaktadır.

Demir yüklenmesi, sitrat toksititesi gibi metabolik toksisiteler, hipokalsemi, hiperkalemi ve hipotermi, koagülopati gibi masif transfüzyonlardan kaynaklanan komplikasyonlar önemli morbidite kaynağıdır; ancak bu derlemede değinilmemişlerdir. Derleme TRALI –TACO ayırıcı tanısına, TRALI’nin tanı kriterlerine, bahsedilen transfüzyon komplikasyonlarının etyolojisi, tanı ve prevansiyonuna, hangi kan ürününün kullanımının bu komplikasyonlara yol açtığına dair ayrıntılı tablolara yer vermektedir. Kısacası yazıyı okumanızı öneririm. Güncel Anestezi’nin bir sonraki yazısında transfüzyona bağlı bazı komplikasyonların engellenmesi için uygulanan stratejileri bulacaksınız.

Selim Seyhan’ın katkıları ile hazırlanmıştır.