Kategori: Yoğun Bakım

Deksmedetomidin

mukadder

Selektif alfa-2 adrenoreseptör agonisti olan deksmedotomidin (Deks) sahip olduğu sedatif ve analjezik etkileri sayesinde anestezi pratiğinde kendine yer edinmiştir. İlk klinik çalışmaların 1990’da yayınlanmaya başlamasından sonra değişik alanlarda kullanılmaya ve yaygınlaşmaya başlamıştır. Çeşitli uygulamalarda opioid ve anestezik gereksinimini azalttığı bildirilmiştir. Hipotansiyon ve bradikardi yan etkisine rağmen kısa süreli sedasyonda güvenli olduğu belirtilmiştir. 24 saatten kısa süreli sedasyon için onaylanmış olmasına rağmen daha uzun süreli sedasyonda da uygulandığı çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir.
Bu yazıda “Current Opinion in Anesthesiology” 2008’de bu ilacın klinikte kullanımına ilişkin çıkan bir derlemeden ve çeşitli çalışmalardan bahsedilecektir.

Gene bir alfa-2 agonist olan klonidin ile kıyaslandığında Deks’in iki önemli özelliği öne çıkmaktadır:

alfa2 : alfa1 afinitesi = 1600:1 (klonidine oranla 7-8 kat daha yüksek),

eliminasyon yarı ömrü = 2 saattir (klonidininki 8 saat)

Eliminasyon yarı ömrünün kısa, alfa-yarı ömrünün 6 dak olması nedeniyle Deks iv titrasyon için uygun bir ilaçtır.

Etki Mekanizması:
Hipnotik etkisi locus ceruleusdaki noradrenerjik nöronların hiperpolarizasyonu ile ortaya çıkmaktadır. Alfa2-adrenerjik reseptör aktive olduğunda adenil siklazı inhibe eder. Böylece pek çok katabolik hücresel süreçte yer alan cAMP düzeyi düşük kalacağından anabolik olaylar göreceli olarak katabolik olayları geçer. Beraberinde kalsiyumun aktive ettiği potasyum kanallarından potasyum çıkışı olur ve sinir uçlarındaki kalsiyum kanallarından kalsiyum girişi inhibe olur. Membranın iyon geçişindeki değişiklik hiperpolarizasyona yol açıp locus ceruleusda ve asendan nöroadrenerjik yoldaki nöronal ateşlemeyi suprese eder. Ventrolateral preoptik nukleus üzerine inhibitör kontrolün ortadan kalkması gama-aminobutirik asit (GABA) ve galanin salınımına neden olarak locus ceruleus ve tuberomamillar nukleusun inhibisyonuna katkı sağlar. Bu nörotransmitterler locus ceruleus’un noradrenalin salınımını ve tuberomamillar nukleusun histamin sekresyonunu daha da inhibe eder. Subkortikal bölgedeki histamin reseptörlerinin boş kalması hipnotik bir durum yaratır.

Özellikleri:
Deks sedatif, analjezik ve anksiyolitik etkilerine karşın solunum depresyonuna neden olmaz. İv sürekli infüzyon halinde verildiğinde öngörülebilen stabil bir hemodinami sağlar. Ancak hipotansiyon ve bradikardiye neden olabileceğinden hipovolemik, vazokonstrikte veya ciddi kalp bloklu hastalarda etkilerine dikkat edilmelidir. 24 saatlik infüzyonun ani sonlandırılmasından sonra kardiyovasküler “rebound” görülmemiştir. Hastaların istendiğinde çabuk uyanması ve hemen oryante olması, mekanik ventilasyondan ayrılma döneminde infüzyonun kesilmesine gerek olmaması nedeniyle yoğun bakım sedasyonu için de ideal bir ilaçtır. Diğer sedatif ve opioid analjezikleri potansiyalize ettiğinden, bu ilaçların tüketimini de azaltmaktadır. Postoperatif titremeyi azalttığı bildirilmiştir. Yan etkisi olan ağız kuruluğu, fiberoptik entübasyon sırasında kullanımını avantajlı hale getirmektedir.

Doz

Deks’in yükleme dozunu takiben hem hipotansiyon hem de hipertansiyon gözlenmiştir. Hipertansiyonun nedeni, vazokonstriksiyonu sağlayan alfa2b reseptörlerinin geçici aktivasyonunun, santral alfa2a reseptörlerinin kompetitif vazodilatasyon etkisini maskelemesidir. Hipotansiyon en sık görülen yan etkidir ve santral alfa2a reseptörlerinin vazodilatör etkisi baskın olduğunda ortaya çıkmaktadır.

Deks klinikte değişik pek çok alanda sedasyon ve analjezinin parçası olarak veya tek başına uygulanmaktadır.

Yoğun Bakımda Sedasyon
Yoğun bakımda mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda uzun süreli sedasyonun etkin şekilde sürdürülmesi problem olabilmektedir. Deks’in FDA onayı 24 saatlik süre için geçerlidir.
Postoperatif yoğun bakım hastalarında Deks’in propofole eşdeğer sedasyon sağladığı ve opioid tüketimini azalttığı gösterilmiştir. Yan etki olarak kalp hızının Deks grubunda belirgin şekilde düşük seyrettiği bildirilmiştir.
Yoğun bakım sedasyonunda önerilen ajanlar benzodiazepinler ve özellikle bu grubun iki üyesi olan midazolam ve lorazepamdır. Anksiyoliz, hipnoz ve amnezi etkileri belirgin olan bu ilaçların en önemli problemi solunum depresyonu, mekanik ventilasyondan ayırma süresinin uzunluğu, hipotansiyon ve uzun süreli lorazepam infüzyonda görülen propilen glikole bağlı toksisitedir. MENDS çalışmasında 24 saatten uzun sedasyonda lorazepam ve Deks kıyaslanmıştır. Deks grubunda daha az deliryum, daha fazla ventilatörsüz gün, nörofizyolojik tam muayeneyi tamamlayabilen daha fazla hasta sayısı olduğu gözlenmiştir. Ancak Deks grubunda daha fazla fentanil tüketimi olmuş, yazarlar bunu Deks alan hastaların ağrılarını daha iyi ifade edebilmelerine bağlamıştır. Gene propofol gerektiren hasta sayısı Deks grubunda daha fazla olmuştur. Sinüs bradikardisi Deks grubunda sık görülmesine rağmen hemodinamik problem yaşanmadığı bildirilmiştir.
Mekanik ventilasyondan ayrılma döneminde benzodiazepin veya propofol sedasyonunun kesilip Deks’e geçilmesi tekniği de sık kullanılmaya başlanmıştır. Böylece solunum eforunu ve frekansını azaltmaya yönelik ilaçların tüketimi de azalmıştır.
Pediyatrik yoğun bakım hastalarında midazolam, düşük (0.25 mikrog/kg/saat) ve yüksek (0.5 mikrog/kg/saat) doz Deks sedasyonu ile kıyaslanmıştır. Sedasyon skoru tüm gruplarda eşdeğer seyretmiş, morfin tüketimi en düşük yüksek doz Deks grubunda olmuştur. Kalp hızı Deks gruplarında doza bağlı düşüklük göstermiş, hipotansiyon bildirilmemiştir. Gene yakın tarihli bir pediatrik yoğun bakım sedasyonu çalışmasında Deks’in bu hasta grubunda iyi tolere edildiği ve diğer sedatiflere olan gereksinimi azalttığı bildirilmiştir.
Nöroşirurji
Endoskopi, küçük kraniyotomi, stereotaktik girişimler, görüntülemeler gibi bazı nöroşirurjik işlemler minimal invazif fonksiyonal girişimler olarak kabul edilmektedir. Parkinsonda derin beyin stimülasyonuna cevap, elektrod implantasyonu, epilepsi cerrahisi, Broca ve Wernicke konuşma merkezlerine yakın cerrahi girişimler gibi uyanık kraniyotomi gerektiren bazılarında ise hastanın intraoperatif aktif katılımı gerekli olmaktadır. Bu vakalarda ameliyat için derin anestezi gerekirken, nörokognitif muayene için hastanın ameliyat sırasında hızla uyandırılması, hatta konuşması için ekstübe edilmesi de gerekmektedir. Ekstübasyon sırasında öğürme olursa intrakranyal basınçta hiç istenmeyecek ani artış olacaktır. Hastanın hızla allert hale gelmesi nedeniyle uyanık kranyotomilerde Deks sedasyonu uygulanmış ve nörolojik fonksiyonların test edilmesine olanak sağlamasının yanı sıra nöroprotektif olduğu da gösterilmiştir.

Pediyatrik Girişimlerde Sedasyon
Radyografik işlemlerde Deks alternatif genel anestezikler ile kıyaslanmıştır. MR görüntülemede midazolama kıyasla Deks ile hareketsizlik ve sedasyonun daha yeterli olduğu bildirilmiştir. Propofol ile kıyaslandığında sedasyon derinliğinin benzer olmasına rağmen etki başlangıcının, bitişinin ve eve gönderilmenin Deks ile daha hızlı olduğu saptanmıştır. Tekrarlayan radyoterapi seanslarında kullanılan Deks’in taşifilaksi yapmadığı da bildirilmiştir. Sevofluran anestezisi sonrasında yoğun bakımda uygulanan Deks’in ajitasyon insidansını azalttığı saptanmıştır. Çocukların uyanık kranyotomilerinde de uygulanmıştır.
Bukkal absorbsiyonunun %82 oranında olduğu saptanan Deks’in gelecekte özellikle bukkal veya nazal yolla uygulanımının artacağı öngörülebilir.

Uyanık Fiberoptik Entübasyon
Deks solunum depresyonuna yol açmadan iyi bir sedasyon sağlamakta ve ağız kuruluğu yaratarak anesteziste daha iyi bir alan sağlamaktadır. Bu özellikleri açısından fiberoptik entübasyonda sedasyon için uygun bir ajan olarak tanımlanmaktadır.

Kardiyak Cerrahi
İntraoperatif 0.4 mikrog/kg/saat, daha sonra yoğun bakımda 0.2 mikrog/kg/saat dozunda Deks uygulanan hastaların daha kısa sürede ekstübe olduğu, yoğun bakımda kalış sürelerinin kısaldığı gösterilmiştir. 23 çalışmayı içeren bir metaanalizde alfa2-agonist kullanımının vasküler ve kardiyak cerrahi sonrası mortaliteyi ve miyokard infarktüsünü azalttığı ortaya konmuştur. Mitral valv değişimi yapılan pulmoner hipertansiyonlu hastalarda Deks’in yararından bahsedilmiştir.

Bariyatrik Cerrahi
Toplumdaki obeziteye gidiş bariyatrik cerrahiyi de arttırmıştır. Bu vakalarda respiratuar komorbidite anesteziste problem yaratabilmektedir. Deks bariyatrik cerrahide opioid tüketimini ve buna bağlı respiratuar depresyon insidansını azaltmak amacıyla kullanılmıştır. Büyük bir seride genel anestezide kullanılan Deks’in kardiyoprotektif, nöroprotektif etkilerinden, hemodinamik stabilite sağlamasından, volatil anestezik ve opioid gereksinimini azaltmasından bahsedilmiştir. Fentanile kıyasla daha iyi bir postoperatif analjezi sağladığı ve kan basıncı değişikliklerini baskıladığı bildirilmiştir.

Pozitif Basınçlı Ventilasyon: O kadar masum mu ? – 2

mukadder

Kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri
Pozitif basınçlı ventilasyonun kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri iyi bilinmektedir. Normal solunumda inspiryumdaki negatif basınç fazı venöz dönüşe yardımcı olur, pulmoner kapillerdeki basıncı azaltır ve akımı teşvik eder.
Pozitif basınçlı ventilasyon sırasında ise intratorasik basınçlar inspiryum sırasında artar ve böylece venöz dönüşte, sağ ventrikül debisinde ve pulmoner kan akımında bir azalma meydana gelir. Paradoksal şekilde sağ ventrikül impedansında da bir azalma vardır ancak bunun venöz dönüşteki azalmayı hafifletip hafifletmediği bilinmemektedir. Ayrıca PEEP uygulamasında PEEP artışı ile sağ ventrikül debisinin azalma eğilimine girdiği ve böylece sol ventrüle dönüşünde azaldığına dair kanıtlar vardır. Bu etki bir miktar intratorasik-ekstratorasik basınç farkının artışı ile sol ventrikül debisinin artmasıyla hafifletilir. Bu özellikle kalp yetersizliğinde yardımcı olabilir, ancak artmış intratorasik basıncın debiyi azalttığı diğer durumlarda pek işe yaramaz.
Ekspiryumda, intratorasik basınç sıfıra döner ve böylece venöz dönüş artar.
Eğer PEEP uygulanmışsa, pozitif intratorasik basınç ekspiryum sırasında venöz dönüşü engellemeye devam eder. Ventilasyon ve PEEP uygulaması ile inferior vena kavanın kollaps olabilme yeteneğindeki azalma, bariz bir venöz staz göstergesidir. Sıvı verilmesi venöz dönüşü ve kardiak debiyi iyileştirir ancak bunu artmış santral venöz basınçlar ve dolayısıyla akciğer ve diğer organlarda artmış kapiller sonu basınçlar pahasına yapar.
Pozitif basınçlı ventilasyon aynı zamanda su ve tuz tutulumu ile beraberdir. Klasik olarak bunda azalmış atrial genişlemeye bağlı anti-diüretik hormon (ADH) salgılanması suçlanmasına rağmen yakın zamanda atrial natriüretik peptid (ANP) de suçlanmaktadır. Bunun düzeltilmesi amacıyla daha fazla sıvı verilmesi dah da fazla sıvı tutulması ile sonuçlanacaktır.

Pulmoner kapiller damarlar ve kan akımı:
Ortalama pulmoner kapiller basınç 7-10 mmHg civarındadır ve bu pulmoner arter ile pulmoner ven arasındaki basınç farkından kaynaklanmaktadır. Kapiller damarların gidiş trasesi boyunca yer alan bir interstisyel basınç artışı olmadığı sürece, intratorasik basınç tüm kapiller üzerinde etki gösterip, gradyenti çok etkilemez. Normal solunum esnasında, interstisyumda ve alveoldeki basınçlar, kapiller perfüzyon basıncına kıyasla çok azdır. Bu düşük basınçlı sistem kompartmanlar arasında besleyici maddelerin ve sıvının geçişini hidrostatik ve onkotik kuvvetler etkisiyle kolaylaştırırken, beraberinde engellenmemiş bir akımını da sağlar. Dahası akciğerdeki basınçlar genelde tüm fazlardaki kapiller basınçlardan daha düşüktür ve kapiller kan akımını pek etkilemezler. Bu durumun 2 istisnası vardır: atriumdan daha yüksekte kaldığı için basınç gradyanının daha düşük olduğu yerler ve teorik olarak yerçekimine bağımlı alanlar- burada da akciğer dokusunun ağırlığı kapilleri kıstırabilir. Ancak tüm bu etkiler küçük ve geçicidir.
Hastalıkda ise işler değişir. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı olanlarda hiperinflasyon (akciğerde havalanma artışı) ile beraber ekspiryum sırasında interstisyumu ve kapilleri sıkıştıran ve bu şekilde kapiller rezistansı arttırıp kanın akımını değiştiren yüksek intratorasik basınçlarla karşılaşılır. İnspiryumda ise intratorasik basınçlar azaldıkça, akım düzelir.
Kritik hastada pozitif basınçlı ventilasyon sırasında- tepe basınçları 30 mmHg ile sınırlansa bile- interstisyel basınç belirgin şekilde artar, kapiller damarları basıya uğratıp akımı yavaşlatır. Ekspiryumda, eğer 15 mmHg’lık bir PEEP uygulanmışsa bu da kapiller basıncın üstünde olduğundan, akımı sekteye uğratabilir. Kompansatuar mekanizmalarda bu durumda değişebilir. Hipoksik vazokonstriksiyon –ki prekapillerdir ve spontan solunumda, düşük basınçlarda çok etkin şekilde kanın akış yönünü değiştirebilir- dıştan gelen basıncın büyüklüğü ile etkisiz hale gelebilir.
Kapiller basıncın kendisi de, prekapiller vazokonstrüksiyon sonucu sadece minimal artış (yaklaşık 1 mmHg kadar) gösterir, bu nedenle kapilller basınç halen eksternal basınçlardan etkilenmeye devam eder.
Yüksek rakımda yaşayan insanların bazılarında hipoksiye karşı, daha genel ancak her şeye rağmen yer yer heterojenlik gösteren pulmoner arter basıncı yükseklikleri gözlenir; bunun amacının akımı etkilemek ve uygun olan yerlere akımı yönlendirmek olduğu düşünülmektedir. Pozitif basınçlı ventilasyon sırasında, kompliansı iyi olan akciğer bölgeleri üzerlerine uygulanan basıncı kapillerin sıkışmasına neden olacak şekilde yansıtır; buna karşılık kompliyansı düşük olan hasarlı veya infekte akciğer bölgeleri üzerlerine uygulanan basıncın çok azını yansıtırlar ve bu nedenle daha iyi bir perfüzyonları vardır. Hipoksik vazokonstrüksiyon ne yazık ki bu büyüklükteki değişiklikleri kompanse edemez. Sonuçta ventilasyon-perfüzyon uyumsuzluğu kaçınılmaz hale gelir.

Pozitif basınçlı ventilasyona ikincil yüksek venöz basınçlar aynı zamanda Starling kuvvetlerini oluşturan basınçları da olumsuz etkileyecek ve interstisyel alanda sıvı birikimini arttıracaktır. Kritik hastada pulmoner arter basınçlarının artışı, yüksek akciğer basınçları ve sürekli yüksek venöz basınçlar olasılıkla kapiller endotelin bütünlüğünü de bozacaktır.
Sonuç olarak akciğer fonksiyonu için kapiller perfüzyon basıncı ana öneme sahiptir. Sürekli artmış intratorasik basınç beraberinde kapillerin basıya uğraması ile kapiller akımın bozulması, Starling kuvvetlerinin değişmesi ve artmış kapiller sonu basınçlar gibi sonuçları doğurur. Kompansatuar mekanizmalar çoğu zaman bu değişiklikler karşısında işe yaramaz ve tam tersi ventilasyon-perfüzyon uyumsuzluğunu arttırır.

Lenfatikler:
Lenfatikler en azından 2 fonksiyona hizmet eder, drenaj ve savunma. Akciğer sürekli kötü filtrelenmiş yüksek hacimdeki hava ile karşılaşan büyük bir yüzey alanına sahiptir. Sıvı, retiküloendotelyal sistem vasıtasıyla interstisyumdan alınır ve yabancı maddeler yine aynı sistemce dolaşıma katılmadan temizlenir. Akciğer lenfatikleri interstisyumda yer alan ve tek yönlü akımı sağlamak amacıyla valvler içeren ince, tek hücreli bir kanaldan oluşurlar.
İnspiryum esnasında, akciğerdeki negatif basınç interstisyuma ve dolayısıyla lenfatiklere yansır ve oluşan basınç gradyeni lenfatiklere sıvı girişini sağlar. Bu son derece etkin bir sistemdir ve lenf akımı gerektikçe, büyük miktarda artabilir. Lenfatikler doldukça, basınç artar ve
ventilasyon hareketi ile akım gerçekleşir. Hilusa doğru, küçük kanallar birleşir ve öncesinde büyük kanalları, sonrasında da santral venlere boşalan lenfatikleri veya torasik duktusu oluştururlar.
Periferik lenfatiklerdeki basınç maksimum 4 mmHg civarındadır, bu basınçta akım en iyi haldedir; ancak basıncın artması ile duvarlar gerilir ve kaçak gerçekleşir. Bu 4 mmHg’lık basınç aynı zamanda inspiryum sırasında iyice azalan santral venlerdeki basınçla yeterli gradyenin oluşmasını ve lenf akımının venlere doğru olmasını sağlar. Toplayıcı kanallar biraz daha detaylıdır ve düz kas içerirler. Bu lenfatiklerin bir miktar direnç artışını tolere etmesini sağlar, ancak yine de lenfatikler hem çıkış yolundaki direnç artışı, hem de lenfatik duvarlar üzerine basınç artışı ile çok kolay basıya uğrayabilirler.

Pozitif basınçlı ventilasyon sıvıları alveolden interstisyuma, ve potansiyel olarak lenfatiklere doğru iter. İnterstisyumdaki pozitif basınç ise periferik lenfatiklerden bazılarını sıkıştırarak akıma yardımcı olabilir ancak beraberinde ince duvarlı lenfatikleri de sıkıştırdığı için akımı durdurabilir. İkinci bir etki de ventilasyonla beraber yükselen santral venöz basınçtır ve lenfatik basınç tek haneli sayılarda olduğu sürece akıma karşı ciddi bir hidrostatik bariyer oluşturacaktır; böylece lenfatik akım yine engellenecektir. Ekspiryum sırasında azalmış intratorasik basınç ve azalan santral venöz basınç akımı tekrar başlatsa da, yüksek PEEP kullanılması bunu da engeller. Tüm bu nedenlerden ötürü pozitif basınçlı ventilasyon, PEEP uygulamasında olduğu gibi akciğer sıvısını arttırır. PEEP aslında alveolden sıvı çıkışını arttırırken, torasik duktus drenajını azaltması nedeniyle interstisyumdaki sıvıyı arttırır.
Deneysel oluşturulan akciğer hasarında, PEEP lenf oluşumunu arttırır ancak drenajını zorlaştırır. Bir fistül oluşturarak torasik duktus içindeki akımın ölçülmesi halinde hem pozitif basınçlı ventilasyonun hem de PEEP’in lenf akımını arttırdığı gözlenir ancak unutmayın fistül sayesinde santral venöz basınçlar bypass edilmektedir. Anestezi altında PEEP ile solutulan hayvanlarda, yüksek atrial basınca rağmen torasik duktus drenajı sağlandığında daha az pulmoner ödem oluştuğu gözlenmiştir. Lenfatik drenajın azalması zaman içinde akciğerde, plevral boşluklarda sıvı toplanması ve akciğer infeksiyonlarına yatkınlıkla sonuçlanabilir.
Akciğerde lenfatik drenajı infeksiyonla direkt ilişkilendiren bir kanıt yoktur, ancak diğer sistemlerde, örneğin kronik lenfödemde infeksiyon riskinin arttığı bilinmektedir.
Dolaylı yoldan bazı kanıtlar mevcuttur. Örneğin başka herhangi bir problemi olmayan ancak bir nedenle ventilasyona başlanan hastalarda nozokomial pnömoni gelişim süresi lenfatik obstrüksiyonun etkilerinin görülme süresine uyar. Yine akciğer transplantasyonu sonrasında, ilk bir kaç gün infeksiyon oranı yüksek ve antikor cevabı minumumdur. Bu hastalarda lenfatik drenaj en erken 2. haftada sağlanabilmektedir. Bunun dışında CVP’nin 7 mmHg üzerinde olması akciğer transplantında mortaliteyi arttırmaktadır.

Organ sistemleri ve pozitif basınçlı ventilasyon:
Pozitif basınçlı ventilasyonun diğer organlar üzerinde en bariz etkisi kardiyak debideki azalmaya bağlıdır. Böbrekler üzerinde baskın etki glomerüler filtrasyon hızında düşme ve kardiak debideki azalmaya bağlı olarak intra-renal kan akımının yön değiştirmesidir. Bu her iki durum da sıvı verilmesi veya spontan solunumun katıldığı bir ventilasyon moduna geçilmesi ile düzelebilir.
PEEP’in hepato-splankik dolaşım üzerindeki etkilerinin bazıları sıvı verilerek düzeltilebilir ki bu da olayların kalp debisinin azalmasına bağlı olduğunu desteklemektedir. Ancak venöz konjesyon veya azalmış hepatosplanknik lenfatik drenaja bağlı azalmış portal kan akımı veya artmış hepatik kan hacmi söz konusu ise sıvı vermek işe yaramaz. Sepsisde 10 mmHg PEEP ile hepatik metabolik fonksiyon bozulurken, aynı bozulma kardiyak cerrahi sonrası bu düzeyde izlenmez.

PEEP’in periferde transkapiller sıvı akımını arttırarak, interstisyel sıvıyı arttırdığı ve mikrodolaşımı etkilediği gösterilmiştir. Pozitif basınçlı ventilasyona bağlı CVP’deki devamlı artış venöz konjesyona, artmış kapiller sonu basıncına ve sonuçta sıvı dinamiğinin değişmesine neden olabilir. Aynı zamanda lenfatik fonksiyonu da etkileyebilir. Böbreklerde venöz konjesyon lenfatik toplayıcı kanalları sıkıştırarak drenajı engeller. Benzer bir mekanizma mezenterik ve peritoneal drenaj için de öne sürülmüştür. Artmış intraabdominal basınç da lenfatik drenajı etkiler ve organ fonksiyonunu bozabilir. Yüksek torasik duktus basınçları hem karaciğer, hem de böbreklerdeki interstisyel sıvıyı arttırır ve renal fonksiyon üstüne belirgin etkisi vardır. Fazla sıvının kendisi pek çok değişik alanda- örneğin alt gastrointestinal cerrahi, serbest flap cerrahisi veya akut akciğer hasarında ventilasyonda olduğu gibi- iyileşmeyi geciktirebilir.

Sonuç:
PEEP ve pozitif basınçla ventilasyon hem anestezi, hem de yoğun bakımda etkinliği kanıtlanmış bir tedavi metodudur. Ancak bu tedavi ile ödediğimiz bedel her zaman çok düşük olmayabilir. Ne zaman bir hastamızı pozitif basınçlı mekanik ventilasyona başlatsak beraberinde
1. Alveoler ventilasyonun değişmesini
2. Alveoler kapiller perfüzyonun değişmesini
3. Surfaktanda fonksiyonel değişiklikleri
4. Transkapiller sıvı geçişine bağlı lenfatik drenajın bozulmasını
5. Venöz dönüşün azalmasını
6. Tüm yukarıdakilere bağlı artık daha zor ventile ettiğimiz bir akciğer ile uğraştığımızı
7. Organizmayı infeksiyona daha yatkın hale getirdiğimizi
8. Diğer organlarda hem kalp debisi azalması, hem lenfatik drenaj bozulması, hem de bozulmuş venöz dönüş nedeniyle fonksiyon kaybı yaşayacağımızı hatırlamamız gerekir….

Pozitif Basınçlı Ventilasyon: O kadar masum mu ? – 1

mukadder

Biz her hafta konu belirleme işini yaparken, yakın zamanda yayınlamış makaleleri ön planda tutmaya çalışıp, sizlerle en yeniyi paylaşmak istiyoruz. Aslında bu yazı belirlenmeden önce, 2 farklı konuda takıldık. Bunlardan biri cinsiyet ve anestezi, diğeri ise kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda anesteziye ilişkindi. Ancak bazen bir makaleyi görürsünüz ve bazen size sorulan soruları (kimi zaman da sizin kendinize sorduğunuz soruları) çok güzel cevapladığını fark edersiniz. İşte Soni’nin bu makalesi bana bunu hissettirdi ve bu haftaki yazı bu nedenle “Pozitif basınçlı ventilasyon- o kadar masum mu?” Sadece Soni’nin makalesi değil, yazıyı hazırlarken aynı zamanda Stemp’in verdiği seminerden de faydalandım.

Pozitif Basınçlı Ventilasyonun etkileri birkaç başlık altında incelenebilir:
  • İntratorasik basınç üzerine etkileri
  • Alveol içindeki basınç ve hava dağılımı üzerine etkileri
  • Akciğerlerdeki gerilme üzerine etkileri
  • Surfaktan üzerine etkileri
  • Kalp debisi üzerine etkileri
  • Pulmoner kapiller kan akımı üzerine etkileri
  • Lenfatik sistem üzerine etkileri
  • Diğer organ sistem fonksiyonu üzerine etkileri

Bunlardan akciğer üzerine etkilerini bu yazıda ele almaya çalışacağım.

Oksijenasyon ve ventilasyon:
Her yoğun bakım ünitesinde yeterli oksijenasyonun ne olduğuna dair temel yaklaşımlar bulunur. Ancak bazen genelde kabul edilebilir bulduğunuzdan daha düşük oksijen satürasyonlarıyla yaşayan (sadece yaşamakla kalmayıp, son derece kompleks kortikal işlemleri de gerçekleştiren) insanlarla karşılaşırız. Bu kişiler yüksekte yaşayan dağ insanları da, kronik hava yolu hastaları da olabilir. Bu da bize yoğun bakım ünitelerinde neden oksijenasyonun monitörizasyonu için, sadece solunan oksijen konsantrasyonu veya arter kan gazlarının belirlenmesinin yeterli olmadığını; beraberinde doku hipoksisinin göstergeleri olan ScVO2 ve laktat belirlenmesinin önemli olduğunu göstermektedir.

Gerçektende resimde görüldüğü gibi dolaşım göz önüne alınırsa, arteryel kan gazı hücresel hipoksinin en ideal monitörizasyon parametresi olmayabilir. Benzer bir gözlem arteryel oksijen parsiyel basıncına (PaO2) bağlı olan oksijen satürasyonu içinde geçerlidir.

Kritik hastada oksijenasyonla ilgili bir takım gözlemler yaparsak:

  • Bazen çok düşük arteryel satürasyonlarda bile yeterli doku oksijenasyonu sağlanabilir.
  • Eğer doku oksijenasyonu tehlikedeyse bu genelde akciğerlerden bağımsız problemlerle gerçekleşir.
  • Kabul edilebilir normal düzeylerin altındaki satürasyon ve PaO2 düzeyleri doku oksijenasyonu ile iyi korelasyon göstermez.
  • Hastaların oksijenasyonunda güçlük meydana gelmesi halinde, doku hipoksisi işaretleri olmadığı sürece düşük değerlere tolerans hızla gelişir.
  • Sıklıkla “akciğer hasarı olan çok az hastanın hipoksemiden kaybedildiği” söylenir. Açıkça bazı hastalar için hipoksemi ölümün ana nedenidir, ancak çoğunlukla ölüm, gelişen komplikasyonlar sonucunda gözlenir.
  • Oksijenasyonla ilgili güvenlik sınırlarının belirlenmesi mutlak gereklidir ancak bu sınıra ulaşmak için agresif ventilasyon sakıncalı olabilir. Eğer özellikle bu geç gelişen komplikasyonlarla beraberse, oksijenasyon yeterliliğini saptadığımız metodları gözden geçirmemiz gerekir.

Soluma, ventilasyon ve intratorasik basınçlar:
Her inspiryumda akciğerlerin havalanmasını sağlayacak şekilde ufak bir miktar plevra içi, interstisyel ve alveolar negatif basınç üretilir. Ekspiryumdaysa, intraplevral basınç atmosferik basınca yaklaşır, ancak hafif negatif kalır. Buna karşılık ekspiryumda interstisyel ve alveolar basınçlar atmosferik basınca eşlenir veya hafif pozitif hale geçer.
Pozitif basınçlı ventilasyon bu döngüyü inspiryumda alveol ve intersitsyel basınçların yüksek kalmasını sağlayacak şekilde tersine çevirir. Ekspiryumda eğer PEEP uygulanmamışsa interstisyel ve alveolar basınçlar atmosferik basınca geri döner, PEEP uygulanması halinde ise basınçlar tüm ventilasyon boyunca pozitif kalır.

Ventilasyon, alveolar ventilasyon ve rekruitment (açma, kazandırma manevrası): Spontan solunum sırasında hava dağılımını sağlayan negatif basınç gradyenti havayollarının, alveollerin ve interstisyumun yerel durumundan etkilenir. Surfaktan Laplace kanunun etkilerini bir anlamda bu düşük basınçlarda değiştirir ve böylece küçük alveollerin hem açılmaları (şişmeleri) kolaylaşır, hem de ekspiryumda tam olarak kapanmaları (sönmeleri) zorlaşır. Tüm bu etkilere rağmen, normal soluyan gönüllülerde bile gaz dağılımında yerel değişiklikler bulunur. Aynı faktörler pozitif basınçlı ventilasyonda da akımı etkiler ancak bu sefer güçler farklıdır. Trakeal tüp boyunca, belirli bir zaman aralığında uygulanan tek bir basınç, gazı havayollarına doğru iten bir dalga oluşturur. Hava yollarının durumu, özellikle de dirençleri ve alveolar komplians bu basıncın akciğerin değişik bölgelerine olan farklı etkilerini açıklar. Tüm bu faktörler aslında toplu olarak değişik akciğer bölgelerinin ve hatta alveollerin “zaman sabiteleri” (time constant) olarak düşünülebilir. Hasarlı akciğerde, surfaktan olsa da, bölgeler arasındaki zaman sabitelerinin yelpazesi artacaktır (farklılıklar fazla). Pozitif basınç düşük komplianslı bölgelere kıyasla yüksek komplianslı bölgeleri havalandırmayı tercih edecektir. Buna karşın kapanmış alveoller açılmak için daha yüksek basınca ihtiyaç duyacak bu nedenle pozitif basınçlı ventilasyon yetersiz kalabilecektir. Özellikle göğüs cerrahisinde çalışmış olanlarımız bilirler, öncesinde hiç bir hasarı olmayan sağlıklı bir akciğer söndüğünde, onu açmak için daha yüksek basınçlara ihtiyaç vardır ve bu açma işlemi hem yavaştır hem de heterojendir.

Rekruitment (recruitment, kazandırma, açma) potansiyel olarak ventile olmayan alanları açmak ve açık tutmaktır. Rekruitment felsefesinin ana noktası dikkatli bir şekilde açık olan alveol sayısını arttırmak ve böylece gaz değişimi sağlanan alveol yüzey alanını genişletmektir. İnanılan bunun oksijenasyonu iyileştireceğidir. Pek çok alveolar rekruitment manevrası ileri sürülmüştür, ancak bu tekniklerin her birinde ana sorun alveoller ve akciğer bölgelerinin zaman sabitelerinin çeşitliliği nedeniyle tek bir basınç veya dalganın tüm akciğer bölgeleri için uygun olmamasıdır.
Hem bilgisayarlı tomografi (BT), hem de elektriksel impedans tomografisi (EIT) bizim PPV (pozitif basınçlı ventilasyon) sırasında alveollerde ne olduğunu görmemizi sağlar. EIT kullanılarak çizilen bir basınç-hacim eğrisinde 2 dönüm noktasına (üst ve alt infleksiyon noktaları) rastlarız. Alt infleksiyon noktası rekruitment’i (alveollerin açılmasını) temsil ederken, üst infleksiyon noktası aşırı şişmeyi temsil eder. Yine EIT bize rekruitment ve aşırı distansiyonun hasarlı akciğer içindeki bölgelerde büyük farklılıklar gösterebileceğini kanıtlamıştır. Her 2 akciğerin tüm infleksiyon noktası ne yazık ki, bu bölgelerin tek tek infleksiyon noktalarını temsil etmemektedir.

BT’ de rekruitment’i araştırmak için kullanılmıştır. Yine BT ile ARDS’de başlangıçta yüksek basınçla uygulanan açma manevrasını takiben farklı miktarda PEEP uygulaması ile sağlanan rekruitment’in ortalama ancak %13 olduğu ve akciğerlein pek çok bölümünün açılamadığı gösterilmiştir. Bu çalışmalarda yüksek basınçlı PEEP’in alçak basınçlı PEEP’e kıyasla (15’e karşı 3) daha iyi alveol açıklığını sağladığı ve oksijenasyonu iyileştirdiği gözlenmiştir. PEEP ayrıca kapanmayı engellemektedir. Ancak tüm bu teknikler intratorasik basınçta bir artışa neden olmaktadır. Dahası basınç kompliansı düşük bölgelere iyi şekilde dağılırken, kompliansı yüksek bölgelere çok fazla iletilmemektedir. Sonuçta alveol açıklığını sağlamak için kullanılan bu tekniklerde anormal alanlara basınç dağılımı yerine tercihli olarak zaten açık alanlara basınç dağılımı gerçekleşmekte ve bu alanların işlevini bozabilmektedir.
Özet olarak, tek bir basınç dalgası ile şişirilen akciğerde, değişken bölgesel komplians nedeniyle gaz dağılımı önceden tahmin edilemez. Bazen normal alveoller aşırı derecede gerilecek, bazı bölgelerdeyse (özellikle tamamen kapanmış veya konsolide akciğer alanlarında daha az olmak koşuluyla) sınırlı açılma gözlenecektir. Yüksek inspiratuar basınçlar ve yüksek PEEP, akciğeri tüm solunum döngüsü boyunca yüksek pozitif basınçla karşı karşıya bırakacaktır. Rekruitment kısa dönemde özellikle nispeten normal akciğerde sorun yaratmayacaktır ancak uzun dönemde hasarlı akciğerde, iyileşen oksijenasyon parametrelerine rağmen sorun meydana getirebilir.

Ventilasyon basınçları ve gerdirme (stretch, uzama):
ARDSnet çalışması bize daha düşük tepe basınçlarıyla (peak pressure) ventilasyonun mortalitede düşüşle beraber olduğunu, aynı zamanda özellikle ilk inflasyon anındaki kayma kuvvetlerininde (shear forces) hasara neden olabileceğini gösterdi.
Alveollerin döngüsel açılıp kapanmaları esnasındaki stres ve kayma kuvvetleri kadar alveololerin aşırı gerilmesi de artmış sitokin yapımına ve lökosit birikimine neden olmaktadır. Tekrarlayan aynı tip ventilasyon, değişken ventilasyona (hem hacmin hem de sürenin değişkenlik gösterdiği) kıyasla daha fazla hasara neden olmaktadır. Hatta akciğerden kaynaklanan inflamatuar etkiler başka organlara da zarar verebilmektedir. Rekruitment manevralarında aslında tepe basıncını düşürmek kadar, uygulanan yüksek PEEP ile alveolar açıklığı sağlamak ve bu şekilde kaydırma kuvvetlerini azaltmak hedeflenmektedir. Ancak sonuçta tüm ventilasyon döngüsü boyunca (hem inspiryum, hemde ekspiryumda yüksek basınçlardan kaçınılamaz).

Ventilasyon ve surfaktan:
Surfaktan yüzey gerilimini ve dolayısıyla Laplace kanununu değiştirir. Surfaktan molekül yoğunluğu arttıkça, yüzey gerilimi azalır ve bu da küçük alveollerin açık kalmasını ve inspiryum sırasında şişmesinin sağlanmasını mümkün kılar. Daha büyük alveollerde ise özellikle şişme esnasında (yüzey alanındaki artış nedeniyle) surfaktan yoğunluğu azalır ve böylece surfaktanın yüzey gerilimi üzerine etkisi azalır; bunun sonucunda da yüzey gerilimi artar. Bu özellikle düşük basınçlarda gerçekleşen spontan solunum için önemlidir çünkü böylelikle tüm akciğere gaz dağılımı etkin hale gelir. PPV ile, hava akciğere bir basınçla dolar ve oluşan basınç surfaktan tabakalarında da bir dalga karakteri göstererek bu dağılımın eşitliğini bozar. Bu surfaktan teknolojisinde bilinmektedir ancak akciğerdeki surfaktan dalga davranışı üzerine pek veri bulunmamaktadır. Spontan solunum ve PPV sırasındaki surfaktan etkinlik farkının temel nedeni surfaktan dağılımının etkilenmesi olabilir. Surfaktan dağılımı tüm akciğerde hem basınçlarda hem de akımda meydana gelen büyük değişimler nedeniyle eş olmayabilir. Pozitif basınçlı ventilasyon ayrıca surfaktan yapımını ve fonksiyonunu da değiştirebilir. Hasarlı akciğerde Tip II pnömositler hem sayıca azalmıştır, hem de surfaktan yapımı azalmıştır. Yine surfaktanın fonksiyonu da hasarlı akciğerde yüzeyde ortaya çıkan kolesterol ve protein karışımı nedeniyle azalabilir. Bu protein ve surfaktanla karışan diğer proteinlerin salınmasına neden olan inflamasyon, surfaktanı doğrudan etkileyen mediyatör salınımı, surfaktanın sıvı ile seyreltilmesine neden olan membran geçirgenlik artışı, yüzey aktif bileşiklerin adsorbsiyonu ile onların ortadan kalmasına neden olan polimerize fibrin ile daha da şiddetlenir. Pseudomonas pnömonileri gibi infeksiyonların da surfaktan fonksiyonunu azalttıkları bilinmektedir. Bunun dışında lavaj gibi tıbbi müdahalelerde surfaktanı etkin şekilde ortadan kaldırarak bölgesel ve genel akciğer kompliansını bozmaktadır. Surfaktanın fonksiyonunun bozulması kompliansı değiştirip, heterojen akciğer havalanmasını arttırır, bu da daha fazla zarara yol açabilecek ventilasyon şekillerinin kullanılmasına neden olur. Surfaktanın aynı zamanda akciğerin savunma mekanizmasında önemli bir rolü vardır. Akciğerler 50 metrekareden fazla bir yüzey alanı sağlayarak işgal için uygun bir bölge teşkil ederler. Surfaktan sadece inflamatuar cevabı etkilemekle kalmaz, aynı zamanda mukozal immünite için önemlidir (en azından bilinen 2 surfaktan kollektin adı verilen ve bakteri, virüs ve mantar partiküllerine bağlanarak onların fagositozunu kolaylaştıran maddeler olarak görev yaparlar).
Sonuç olarak hem PPV, hem de akciğer hasarı surfaktan yapımını ve etkinliğini azaltır. Yüzey gerilimindeki değişiklikler ve savunma sisteminin zayıflaması akciğer hasarını ve infeksiyon riskini daha da arttırır. Hastalık ve destek tedavisi bir zaman sonra sinerjistik bir şekilde istenmeyen etkiler meyadana getirir ve PPV’un hem daha zor hem de daha fazla hasara neden olmasıyla sonlanan bir kısır döngü oluşabilir.

Kardiyak Arrest ve Sonrası

mukadder

Çeşitli nedenlere bağlı solunum ve kalp durması sonrasında uygulanan kardiyopulmoner resüsitasyon (KPR) ile her yıl çok sayıda insan yeniden hayata dönmekte. Peki yaşamları eski akışına dönüyor mu, yaşam kalitesi ne oluyor??
European Resuscitation Council KPR’de başarıyı ve sağkalımı arttırmak için yapılan çalışmalar ışığında 2005 yılında uygulama rehberini yeniledi . KPR sırasında kaybedilen zamanı azaltmak ve etkinliği arttırmak için KPR algoritması pratikleştirildi. Hızlı tanı + erken başlanan KPR ve erken defibrilasyonun önemi bu rehberde öne çıkan bölümler. 30 kalp masajı : 2 solunum oranının daha etkin dolaşımı sağladığı bildirildiği için algoritma buna göre değiştirildi.

Gerek resüsitasyon kılavuzları, gerekse uygulayıcılar kalp masajı, erken defibrilasyon ve farmakoterapi ile kalp ritminin düzeltilmesi ve dolaşımın etkin hale döndürülmesine odaklanmış durumda. Ancak resüsitasyon ile dolaşımı normale döndürülen hastalarda bile sonuçlar çok kötü. Hastane dışı kardiyak arrest sonrası sağkalım ve hastaneden çıkma oranı %5, yoğun bakıma alınmış hastalarda ise %25-40 olarak bildiriliyor. Tüm gelişmelere rağmen KPR sonrasında kardiyak arrest öncesindeki yaşam kalitesine erişebilen hasta oranı %10’un altında. Nedeni hipoksik beyin hasarı ve buna bağlı gelişen nörolojik defisit, hatırlama bozukluğu, kognitif disfonksiyon. 75 yaşın üzerindeki hastalarda, kronik hastalığı olanlarda ve uzun süre resüsite edilmiş kişilerde sonuçlar daha da kötü. Hayatta kalanların pek çoğu kronik bakım hastası haline gelmekte. Bunlar nörolojik fonksiyonların korunması için arrest sırasında olduğu kadar arrest sonrasında da iyi bir bakıma gerek olduğunu göstermekte.
Son yıllarda serebral hipoksi sırasında ortaya çıkan patolojik olayların post-arrest döneme de uzandığı ve hücre hasarını, nöron ölümünü arttırdığı belirlendi. Bu nedenle arrest sırasında başlayan fizyolojik destek ve bakım arrest sonrası dönemde de aynı yoğunlukta devam ettirilmek zorunda. Çalışmalar bu bakımın parçası olarak uygulanan hafif terapötik hipoterminin (TH) erişkin ve perinatal asfiksi vakalarında yararlı olduğunu gösterdi. Ancak ağır travmatik beyin hasarında TH’nin yararına ilişkin kanıt henüz yok.
BJA’nın mayıs 2008 sayısında arrest sonrası nörolojik defisi azaltmak amaçlı çalışmalar üzerine bir derleme yayınlandı. Yazıda özellikle post-arrest TH üzerinde durulmakta.

Terapötik Hipotermi
1950’li yıllarda kardiyak arrest geçirmiş ve 24-72 saat boyunca 32-34°C’lık hipotermi uygulanmış 4 vakadan üçünün iyi nörolojik sonuçları olduğu bildirildi. Bunu uzun arrest ve resüsitasyon sonrası TH uygulanan ve sağkalım bildirilen bir dizi vakalar ve hayvan çalışmaları izledi. TH’nin nöronal fonksiyonu koruyucu etkisi düşük debi veya orta dereceli (28-33°C) ya da derin hipotermik (16-28°C) sirkülatuar arrest ile yapılan çeşitli nöroşirürji ve kalp ameliyatlarında gösterilmiş durumda. Ancak insanlarda arrest sonrası hipotermi uygulaması ile ilgili ilk çalışmalarda ısınma (re-warming) döneminde infeksiyon, aritmi, koagülopati gibi yan etkilerin çok sık olduğu izlenmekte.
1997’de TH uygulaması ile ilgili ilk prospektif seride hastane dışında kardiyak arrest olan 22 hastada nörolojik sonucun daha iyi olduğu bildirildi. Bunu izleyen randomize konrollü ancak körleştirilmemiş iki seride spontan dolaşımı dönen ama komada kalan hastalarda TH uygulamasının olumlu nörolojik sonuç insidansını normotermiye oranla arttırdığı gösterildi (Bir seride TH grubunda olumlu nörolojik sonuç %55, normotermi grubunda ise %39 bulunurken, diğer seride bu oranlar sırasıyla %49 ve %26 idi). Her iki seride de komplikasyon açısından normotermi ve TH arasında istatistiksel fark bulunmadı.

Nöronal Hasarın Patofizyolojisi

Nöronal fonksiyonun, hücresel detoksifikasyonun ve membran bütünlüğünün devamlılığı için beyin kesintisiz oksidatif metabolizmaya bağımlı. Serebral perfüzyon kardiyak debinin %20’sini almakta ve 750-1000 ml/dak. Oksijen tüketimi ise her 100 gr beyin dokusu için 3.5 ml/dak. Her ne kadar bir miktar anaerobik metabolizma mümkün olsa da, beyinin oksijen deposu olmadığından dolaşımın kesintisiz sürmesi şart. Oksijen sunumu 2 ml/100 gr/dak’nın altına indiğinde bilinç kaybı oluyor ve hipoksik iskeminin derecesine göre nöron hasarı gelişiyor.
Arrest sırasında başlayan nöronal hasar bunu izleyen 72 saate dek oluşmaya devam ediyor ve erken nekroz ve geç apoptotik nöron ölümü ile sonuçlanıyor. Serebral hipoperfüzyon sonucu ATP üretimindeki ciddi azalmaya bağlı ağır iskemi membran bütünlüğünün bozulmasına ve nekroza yol açıyor. Membranın yıkılması ile gelişen Na+/K+ pompası yetersizliği trans-membran iyon gradiyenti ve sellüler depolarizasyonu ortadan kaldırıyor. Ayrıca fosfolipazların aktivasyonu ile oluşan lipoliz ile araşidonik asit, glutamat ve diğer toksik eksitatuar nörotransmitterler serbestleniyor ve sonuçta intranöronal Ca2+ konsantrasyonunda ani artış oluyor.
Reperfüzyon hasarı bir çok yandaş mekanizmanın rol aldığı apoptoz ve oto-fagositoz ile geç nöronal ölüme neden oluyor. Bunlardan birisi kan-beyin bariyerinin yıkılması; gelişimi reperfüze dokudaki lökosit kökenli mediatörlerin, nitrik oksit (NO) ve peroksinitrit gibi reaktif oksijenlerin (reactive oxygen species, ROS) ve proteazların katıldığı inflamatuar cevap ile açıklanıyor. İnflamatuar sitokinler (TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10) lökositleri aktive ederek, damar geçirgenliğini arttıran ve kan-beyin bariyerini hasarlayan toksik matriks metalloproteinazları aktive ediyor. İnterstisyel sıvı kaçağı difüzyon mesafesini arttırıyor, mikrovasküler perfüzyonu bozuyor ve oksijen değişimi yetersiz hale gelirken, toksik atık ürünler de kardiyak arrest sırasında birikiyor. Gelişen yaygın mikst vazojenik ve sitotoksik beyin ödemi serebral perfüzyon basıncını daha da düşürüyor ve reperfüzyon hasarına katkıda bulunuyor. NO sentetazın iskemik up-regülasyonu ile ROS artıyor; ROS intrasellüler asidoza neden oluyor, nöronal endonükleaz ve sistein proteazı aktifliyor. Hücre içi asidozun primer kaynağı anaerobik glikoliz ile aşırı miktarda üretilen ve etkin şekilde temizlenmeyen laktat. Mitokondriyal yıkım sonucu gelişen ATP açığı nedeniyle hücresel iyon dengesi ve Na+/K+ pompa fonksiyonu bozuluyor; intrasellüler su ve Na+ girişi membrandaki elektrokimyasal gradyentin kaybına ve nöronal membran depolarizasyonuna neden oluyor. Bu durum bol miktarda glutamat ve N-methyl-D-aspartat gibi diğer toksit eksitatuar aminoasitlerin salınımını tetikliyor ve bunlara bağlı olarak iyon kanallarının açılması ile intrasellüler alana Ca2+ girişi daha da artıyor. Ca2+ fazlalığı intrasellüler proteazları aktifleyerek hücre iskeletinin hasarını daha da arttırıyor ve ROS sentezini indüklüyor.

Toksik olan bu süreç ile mitokondrilerin programlanmış hücre ölümüne (nöronal apoptoz) giden yolakları başlattığı düşünülmektedir. Mitokondriyal porlardan (mitochondrial permeability transition pores) salınan sitokrom c ve diğer apoptotik moleküller apoptozu ateşler. Bu geç süreç reperfüzyondan sonraki saatler içinde oluşmakta ve aslında önlem almak için bize bir süre tanımaktadır. Tüm bu olaylar sırasında ortaya çıkan jeneralize inflamatuar cevap post-kardiyak arrest sendromu olarak tanımlanmaktadır.

Hipoterminin Etkileri
İndüklenmiş hafif terapötik hipertermi resüsitasyon sonrası dönemde bir takım yararlı etkiler sunmaktadır. Her 1°C sıcaklık düşüşü için serebral metabolik hızın (CMRO2) %6 kadar azaldığı kabul edilmektedir. Nedeni hücresel metabolik işlemlerin ve ATP tüketiminin azalmasıdır. Böylece hücre içi asidoz azalmakta, glukoz metabolizması düzelmekte, eksitatuar aminoasitlerin salınımı baskılanmaktadır. Hafif hipotermi iskemi-reperfüzyona bağlı iyon dengesizliğini de iyileştirmekte ve membran stabilizan etkisi sayesinde hücre içi su ve iyon girişini engelleyerek beyin ödemini azaltmaktadır. Glutamat konsantrasyonu değişmemekte, kaspaz salınımı inhibe olmakta, serbest radikal üretimi düşmekte ve apoptozun şiddeti azalmaktadır. Ayrıca Ca’a bağlı proteaz aktivitesi ve sitokin cevabı azalmakta, sonuçta da geç hasara neden olan inflamatuar mekanizmalar baskılanmaktadır.

Klinik Özellikler
TH indüksiyon ve idamesinde invazif endovasküler (örnek bağlantıda) veya ekstrakorporeal sistemlerden veya non-invazif yüzeyel soğutuculardan yararalanılabilir. Her aletin avantaj ve dezavantajları bulunmaktadır ve hiçbirinin sonuç açısından üstünlüğü bildirilmemiştir. Modern aletlerde otomatik feedback mekanizması sayesinde merkez sıcaklık sabit sürdürülebilir. Basit bir hızlı iv soğuk sıvı infüzyonu verilerek hipotermi indüklenebilir.

Hipoterminin patofizyolojik sonuçları dikkate alınmalıdır. Kardiyovasküler etkileri bradikardi, aritmi, artmış sistemik vasküler rezistans ve düşük kalp debisi sık görülmektedir. Isınma sırasında ise vazodilatasyona bağlı olarak sıvı gereksinimi artar, inotrop ya da vazokonstriktör kullanımı gerekebilir. Azalmış glomerüler filtrasyon hızı ve bozulmuş tübüler fonksiyon nedeniyle böbrek fonksiyonları etkilenir. Karaciğer fonksiyonları, özellikle sitokrom P450 enzimlerinin aktivitesi azalır. Koagülopati ve hafif trombositopeni oluşabilir, ancak merkezi ısı 30°C’ın üstünde kaldığı sürece belirgin kanama komplikasyonu nadir görülmektedir. Özellikle cerrahi ya da travma sonrası uygulamalarda dikkatli olunmalıdır. Metabolik asidemi, plazma laktat ve amilaz artışı, insülin rezistansı ile birlikte hiperglisemi gelişir. TH sırasında hipokaleminin düzeltilmesi ısınma döneminde hiperkalemi ile sonuçlanabileceğinden elektrolit düzeyi yakından izlenmelidir. TH 48 saatten uzun sürdürüldüğünde yara infeksiyonu ve nosokomial pnömoni insidansı artabilir. Derin sedasyon altındaki hastalarda titremeye sık rastlanmaktadır ve genellikle nöromusküler bloker kullanımını gerektirir. Hipotermi farmakokinetik değerleri etkiler: ilaçların distribüsyon volümü, metabolizması, klerensi değiştiğinden birikim ve toksisite artar.

Diğer Tedavi Yaklaşımları
Arrest sonrası hasarın patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmaya başlaması ile beraber spesifik tedavi yaklaşımları üzerinde çalışılmaya başlanmıştır. Hücre içine Ca2+ girişinin modülasyonu ile ilgili çalışmalarda lidoflazin ve nimodipin sağkalım üzerine olumlu etki sağlamamışlardır. Mg-sulfat, Ca2+ blokeri olarak önemli rol oynasa da sonucu etkilememektedir. Lipid peroksidasyonu veya serbest radikal oluşumunu baskılama girişimleri de sonuç vermemiştir. Eksitatör aminoasitlerin etkisinin reseptör düzeyinde bloke edilmesi de sağkalımı etkilememiştir.
Mitokondrinin nöron ölümü ile sonuçlanan süreçte öncü rol oynadığı bilinmektedir. Mitokondriyal hasar erken olarak ve normal hücre fonksiyonuna dönüşün engellenmesi ile gelişmektedir. Yeni çalışmalar mitokondri fonksiyonunun korunmasını hedef almaktadır. TH ile co-enzim Q 10 (esansiyel bir mitokondriyal co-faktör) kombinasyonunun sağkalımı arttırabileceği düşünülmektedir.

Sonuç
Hafif TH’nin hastane dışı resüsitasyon (VF/VT sonrası kardiyak arrest) sonrası hastalarda sağkalımı olumlu etkilediğine dair kanıtlar vardır. ‘‘The International Liaison Committee on Resuscitation’’ yoğun bakıma alınma kriterlerine uyan hastalarda TH’nin endike olduğunu, hastane içi arrest vakaları ile VF/VT dışı ritm izlenmiş vakalarda da düşünülmesi gerektiğini bildirmiştir. Ama bu ikinci gruptaki hastalarla ilgili veri henüz yetersizdir. Soğutma için seçilecek metot ve optimal süre de netleşmemiştir. Daha fazla veri toplanana dek TH belki şimdilik yarar görecek vakalara, tanık olunmuş ve kısa sürede dönmüş arrestlere uygulanmalıdır. Serebral oksijen sunumu korunmalı ve komplikasyonlar en aza indirilerek TH’den elde edilecek yararlar netleştirilmelidir.

Laktat Metabolizması

mukadder

Güncel Anestezinin son iki bölümü pediatrik hastalarda peroperatif sıvı idamesi ve replasmanı üzerineydi. Kafalar berraklaşacağına daha çok karıştı sanırım. Konu henüz netlik kazanmış değil. Laktat metabolizması ve karaciğer fonksiyonları dikkate alındığında pediatrik grupta ringer laktat problem yaratabilir mi diye bir sürü literatür karıştırdım. Çocukta sıvı resüsitasyonunda kristalloid seçilecekse salin ve ringer laktat öneriliyor (British Journal of Anaesthesia, CEPD Reviews, Volume 3 Number 1, 2003).

Erişkinde ringer laktatın içeriğinin fizyolojik elektrolit düzeylerine daha yakın olduğu ve büyük miktarlarda sıvı resüsitasyonunda hiperkloremik asidoza yol açan saline oranla üstünlüğü ve ilk seçenek olması gerektiği bildirilmiş (Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain, Volume 4, Number 4, 2004). Öte yandan hemorajik şokta çok miktarda eksojen laktat (ringer laktat solüsyonu) kullanılarak resüsite edilen erişkinlerde kan laktat düzeyinin şoka bağlı laktat artışından daha fazla olduğu da bildirilmiş (Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2002, 37:356). Gelecekte laktatsız solüsyonların daha yaygın kullanılacağı düşünülüyor.
Travma hastalarında hastaneye girişte bakılan laktatın sürvi için prognostik olduğu çok sayıda çalışma ile belirlenmiş. Sıvı resüsitasyonu için kullanılan ringer laktat bu değeri etkileyip yanıltıcı olabilir mi deniyor (Critical Care 2005, 9:441-453).

Günlük laktat döngüsü 1300 mmol/24 saat olabiliyor. Laktat karaciğerde glukoneogeneze girip metabolize ediliyor, hidrojen iyonları kullanılıyor, bikarbonat ise asidozu düzeltmede işe yarayabiliyor. Kritik hastada bu metabolik yol bozulursa veya artan bikarbonatın renal atılımı etkilenirse (kritik hastaların bir kısmı zorunlu asidik idrar üretiyor) alkaloz ve hipokalemi gelişebiliyor. Diabetes mellitusta ise şeker kontrolü kötü vakalarda laktatın glukoza dönüşümü ile glukoz düzeyi artacağından ringer laktattan kaçınılması gerekiyor (Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain, Volume 5, Number 5, 2005).

Laktatın hepatik metabolizması 100 mmol /saat; akut renal yetersizlikte ise bu 0.6 mmol/kg/saat’e düşebiliyor (Intensive Care Med 1999; 25: 1209). Ringer laktatta 29 mmol/L olduğu düşünülürse hemodinamisi iyi normal hastada peroperatif replasmanda kullanımı sorun yaratmayacaktır. Ciddi karaciğer hastalığında metabolik hızı düşeceğinden ringer laktat seçilecek sıvı olmamalı. Öte yandan karaciğer transplantasyonunda özellikle anhepatik fazda laktatın böbrek fonksiyonları iyi hastada beklendiği oranda artmadığı biliniyor ve bu da renal laktat metabolizmasına bağlanıyor.
Bu uzun girişten sonra gelelim yeni konumuza:

Plazma laktat konsantrasyonunun normal değeri 0.3-1.3 mmol/L ve laktat üretimi ile laktat metabolizması arasındaki dengeyi ifade ediyor. İnsanda laktat L-isomeri halinde bulunuyor.

Normal Laktat Üretimi

Sitoplazmada glikoliz sonucu ortaya çıkan ara metabolit piruvat. Aerobik şartlarda piruvat asetil koenzim A’ya (asetil CoA) dönüştürülüyor ve Krebs siklüsüne giriyor. Anaerobik şartlarda ise laktat dehidrogenaz (LDH) tarafındanlaktik asite çevriliyor. Aköz bir solüsyonda laktik asit hemen hemen tümüyle laktat ve H+ iyonuna dissosiye oluyor (pH 7.4’de pKa=3.9). Kısacası laktik asit ve laktat terimleri birbirinin yerini tutabilen nitelikte. Laktat plazmada NaHCO3 tarafından tamponlanıyor.
Laktat üretiminin kaynağı eritrositler, perivenöz hepatositler, iskelet kası miyositleri ve cilt. Bazal üretilen miktar ise 0.8 mmol/kg/saat (1300 mmol/gün).
Figür 1‘de (solda) glikoliz ve laktat üretimi görülmekte.

Laktat Ölçümü
İki yöntem kullanılıyor: Spektrofotometrik yöntemle proteinden arınmış kanda ölçüm veya kan gazı analizörlerinde ölçüm. İkinci yöntem laktatı %13 kadar yüksek ölçüyor, ancak sonuç hematokrite göre düzeltilirse bu fark azalıyor. In vitro eritrosit glikolizi devam ettiğinden tam kanda ölçülen laktat yanlış yüksek çıkıyor; dolayısı ile hemen ölçüm yapılmayacaksa kanın soğutularak veya proteinleri presipite ettirilerek ya da glikoliz inhibitörleri eklenerek stabilize edilmesi şart.

Laktat ve Laktik Asidoz
Laktik asitten dissosiye olan H+ iyonları oksidatif fosforilasyon ile ATP üretiminde kullanılabilmekte. Laktat üretimi devam ederken oksidatif yolda bozukluk olursa H+ iyonları artıp asidoza yol açıyor. Ağır egzersiz sırasında oksidatif fosforilasyonun devam etmesi ciddi boyuttaki laktat üretimine rağmen asidoz gelişmesini engelliyor.

NADH ve NAD+
Glikoliz NAD+ (nikotinamid adenin dinukleotid) üretimini gerektirir. NADH sunumu piruvatın laktata dönüşüm hızını denetler. Kalp gibi çok miktarda ATP gerektiren dokuların piruvatın asetil CoA’ya dönüşümüne gereksinimi vardır. NADH düzeyini düşük tutmak için mitokondrial membranda elektronların taşınmasına yardım edecek ve NADH’yı NAD+ haline okside edecek taşıyıcılar kullanılır. Malat-aspartat yolu temel taşıyıcı mekanizmadır. Gliserol-fosfat taşıyıcı yolu ise sekonder role sahiptir. Bu ikisi oks-fos taşıyıcı olarak bilinir.
Figür 2‘de (solda) oks-fos taşıyıcı sistemi görülmekte.
Glikoliz hızı oks-fos taşıyıcı sisteminin kapasitesini aşacak ölçüde artarsa NADH konsantrasyonu artar ve laktat üretimi ile NAD+’yı rejenere eder; sonuçta laktat konsantrasyonu yükselir.

Normal Laktat Metabolizması
Karaciğer laktatın %70’ini temizler. Karaciğerin laktatı alması hem bir monokarboksilat taşıyıcısı hem de daha az olarak difüzyonla olur (>2 mmol/L düzeyindeki konsantrasyonlarda önemli). Periportal hepatositlerde laktat glukoneogenez ve daha az olarak da CO2 ve suya oksidasyon şeklinde metabolize edilir. İskelet ve kalp kası miyositleri gibi mitokondriden zengin dokular ve proksimal tubulus hücreleri laktatın kalanını piruvata dönüştürerek uzaklaştırır. Bu işlem için oks-fos taşıyıcı sisteminin sağladığı NAD+ gereklidir. Laktatın %5’den azı ise renal yolla atılır.
Figür 3‘de  (solda) laktatın plazmadan uzaklaştırılması şematik olarak izlenmekte.

Hiperlaktatemi Nedenleri
1. Laktat Üretiminde Artış
Hiperlaktatemi (> 5 mmol/L) Tip A (doku hipoksisi tüketimden fazla laktat üretimine neden olur) ve Tip B (doku hipoksisinin rolü yok) olarak olarak ikiye ayrılmaktadır. Tip B’nin de nedene göre 3 tipi vardır: B1 (altta yatan hastalığa bağlı), B2 (ilaç ve toksinler), B3 (doğumsal metabolizma bozuklukları). Ancak bu klasifikasyon olayı basite indirgemektedir, oysa kritik hastadaki problem genellikle multifaktöryeldir.
Artmış glikoliz: Glikoliz artışının sağlanabilmesi için piruvatın laktata dönüşümünde ortaya çıkan NAD+’a gerek vardır. Fosfofruktokinaz (PFK) aktivitesi hız sınırlıdır. Hipoksemi, anemi, hipoperfüzyon, ağır egzersiz ve karbon monoksit intoksikasyonu gibi durumlarda ATP miktarının azalması, AMP miktarı artışına paralel olarak PFK’ı stimüle eder. Ayrıca endojen ve eksojen katekolaminler de glikolizi stimüle eder.
Ağır egzersizde tip II miyositler büyük miktarda laktat üretir (konsantrasyon 25 mmol/L’ye ulaşabilir, soruna yol açmaz). Bu artan kardiyak enerji gereksiniminin bir miktarını karşılar. Ağır egzersizi takiben gevşeme döneminde tip I kas lifleri artmış laktat metabolizmasından sorumludur.
Metabolizma bozuklukları: Doğumsal metabolik bozukluklar, tiamin eksikliği ve endotoksin varlığında piruvat dehidrogenaz aktivitesi bozulur. Kritik hastalık veya malignitede oluşan protein katabolizması alanin üretir ve bu da piruvata dönüşür. Krebs siklüsünün veya elektron transport zincirinin herhangi bir defekti piruvat birikimine neden olur.
2. Hepatik Laktat Klerensinin Azalması
Karaciğer kalp debisinin %25’ini alır. Portal ven hepatik kan akımının %75’ini, oksijenin %50-60’ını sağlar. Hepatik kan akımında veya oksijenasyonunda değişme veya intrensek karaciğer hastalığı karaciğerin laktatı metabolize etme kapasitesini etkiler.
Karaciğer kan akımı normalin %25’ine düşerse laktat klerensi azalır. Ağır şokta monokarboksilat taşıyıcısı tarafından laktat alımı satüre hale gelir, intrasellüler asidoz gelişiminde glukoneogenez inhibe olur ve azalmış karaciğer kan akımı metabolize edilmek üzere daha az laktat taşır. Anaerobik şartlarda hepatik enerji üretiminin temel biçimi glikolizdir. Böylece karaciğer laktatı glukoneogenez için kullanan organ yerine laktat üreten organ haline gelir.
Oral hipoglisemik ilaçlar: Laktatı piruvata dönüştürmek için gerekli NAD+’yı glukoneogenez sağlar. Biguanid oral hipoglisemik ilaçlar hepatik ve renal glukoneogenezi inhibe eder (metformin sadece renal yetersizlikte laktat metabolizmasını etkiliyor gibi görünmektedir). Metformin renal ve hepatik yetersizlikte kontrendikedir. NAD+ sunumu alkol dehidrojenaz gibi diğer enzim sistemlerinin tüketimine hassastır (etanol intoksikasyonunda bu enzimin aktiflenmesi ile belirgin hale gelir). Tip I diabette glukoneogenez bozulur.
Hartmann solüsyonu: Bu solüsyonun güçlü iyon farkı (SID) 28 mEq/L’dir. SID değerinin 0 olduğu %0.9 NaCl solüsyonuna göre normal değer olan 40-42 mEq/L’ye daha yakındır. Bu nedenle %0.9 NaCl’e göre daha az hiperkloremik asidoza yol açar. Laktat (29 mmol/L) güçlü iyon olarak etki gösterdiğinden karaciğer tarafından metabolize edilene dek geçici olarak asidoza yol açar.
3. Sepsis
Her ne kadar endotoksine veya travmaya cevap olarak fagositik hücrelerde aşırı laktat üretimi hiperlaktatemiye neden olsa da, hepatik laktat ekstraksiyonu ve utilizasyonundaki azalma da olaya katkıda bulunmaktadır.
4. Kronik Hastalık
Kronik hastalıklı karaciğerin laktatı işleme yeteneğindeki azalma periferik üretim arttığında veya karaciğerde daha fazla hasar oluştuğunda belirgin hale gelir.
5. Ekstrahepatik Metabolizmanın Azalması
Oksijen sunumunda azalma veya oksidatif yollarda intrensek bir problem olduğunda mitokondriden zengin dokuların laktatı metabolize etmesi azalacaktır. Bu durumda laktat tüketen değil üreten organlar haline geleceklerdir.
6. Renal Atılımın Azalması
Böbrekler laktatı ekskresyon, glukoneogenez ve oksidasyon biçiminde işlerler. Renal eşik 6-10 mmol/l’dir. Renal ekskresyon sadece hiperlaktatemide önemli hale gelir.

Laktat ve Kritik Hastalık
Ciddi asidoz (pH<7.35)> 5 mmol/L olduğunda mortalite %80’dir.
1. Kardiyak Arrest ve Resüsitasyon
Kardiyak arreste veya ağır hipovolemiye bağlı hipoksi anaerobik metabolizmayı tetikler. Laktat düzeyi direkt olarak hücre hipoksisini yansıtır. Hastane içi kardiyak arrest sırasında ve spontan dolaşımın başlamasından 1 saat sonra bakılan laktat düzeyi sürvi için prediktiftir.
2. Sepsis
Sistemik inflamatuar cevap sendromunda (SIRS) veya erken sepsiste hiperlaktatemi doku hipoksisini yansıtabilir. Oksijen sunumunun erken dönemde arttırılabilmesi sonucu iyileştirebilir. Sepsis tablosu oturduktan sonra bakılan laktat düzeylerinin yorumlanması zordur. Stabil septik hastaların oksijen sunumu artmıştır; doku oksijen düzeyleri genellikle anaerobik metabolizmayı tetikleyen düzeyin üzerindedir. Bozulmuş laktat klerensi genellikle artmış üretimden daha önemlidir. Bu hastalarda aerobik laktat üretimi stres altında karbonhidrat metabolizmasının değişimine bağlı olabilir. Dikloroasetat piruvat dehidrogenaz aktivitesini arttırarak ve septik hastada kan laktat düzeyini düşürmektedir, ancak hemodinami veya sürvi üzerine etkisi yoktur.
3. İntestinal İnfarkt
Barsak hipoksisi anaerobik metabolizmaya yol açar. Karaciğere portal ven üzerinden daha fazla laktat ulaşır. Başlangıçta peripotal hepatositler laktatı okside eder veya glukoza çevirir. Bakteriyel translokasyon ve ciddi sıvı kaçağı dolaşım kollapsına katkıda bulunur. Global olarak oksijen sunumu azalır. Endojen katekolamin salgılanması dolaşımı ayakta tutmaya çalışır, ama aynı zamanda glikoliz ve laktat oluşumunu da arttırır. Şok geliştiğinde hepatik kan akımı azalır intrasellüler asidoz laktattan glukoneogenez oluşumunu inhibe eder. Karaciğerde laktat klerensi yerine üretimi baskın hale gelir. İntestinal bakteriler glukozu ve karbonhidratı D-laktat’a metabolize eder. Bu ise insan LDH’ı tarafından yavaş olarak metabolize edilebildiğinden ve laktik asidoz oluşumuna katkıda bulunur.