Transfüzyonla İlişkili Akut Akciğer Hasarı

Kan ve kan ürünü transfüzyonunun pek çok komplikasyonu var. Transfüzyona bağlı en sık mortalite nedeni olarak gösterilmekle birlikte belki de en az tanınan transfüzyon komplikasyonu TRALI (transfusion-related acute lung injury). İlk kez 1957’de Brittingham tarafından tanımlanmış ve 1985’de yayınlanan bir prospektif gözlem çalışmasında insidansı 1:5000 kan ürünü transfüzyonu ve 1:625 hasta olarak bildirilmiş. Intensive Care Medicine bir ek sayısında bu konuya geniş yer ayırarak epidemiyoloji ve tedavisini, patofizyolojisini ve
yoğun bakım hastaları açısından önemini vurgulamış.

Klinik Görünüm:
TRALI tipik olarak plazmadan zengin kan ürünlerinin ve özellikle taze donmuş plazmanın (TDP) verilmesinden sonraki 2 saat içinde akciğer fonksiyonlarında akut bozulma şeklinde ortaya çıkmakta. Öksürük ve beraberinde pembe köpüklü balgam gibi akciğer ödeminin semptomları ve akciğer grafisi bulguları görülmekte. Bazı vakalarda beraberinde ateş ve döküntüler olabilmekle.

Tanı:
Tanı için ilk yapılacak iş kardiyojenik pulmoner ödemi ekarte etmek. Bunun için klinik bulgulardan, EKG, EKO, PCWP ve ösofageal doppler ile sol atrial basınç ölçümünden yararlabılabilir. Kardiyojenik pulmoner ödemin aksine TRALI’de
kapiller kaçak nedeniyle ciddi plazma kaybı olduğundan hastalar hipovolemik
tıpkı ARDS’de olduğu gibi alveoler ödem sıvısı yüksek miktarda albumin içermekte.
Entübe hastalarda bu sıvıda serum albumin düzeyinin %70’i kadar veya daha yüksek albumin saptanması kardiyojenik pulmoner ödemi ekarte ettiriyor.
Sonuç olarak akut ağır TRALI triadı hipoksi + hipotansiyon + yüksek albumin içerikli trakeal eksüda olarak tarif ediliyor. Transfüzyona bağlı yüklenme vb. gibi nedenlerle oluşan diğer akciğer hasarları ile TRALI’yi ayırabilmek için 2004’de belirlenen konsensus tanımları önemli.

TRALI için konsensus tanımları:
1. Akut akciğer hasarı (acute lung injury,ALI)
a. Akut başlangıç
b. Hipoksemi: PaO2/FiO2 ≤ 300 veya SpO2 %90’ın altında (oda havasında) veya hipokseminin diğer klinik belirtileri
c. Akciğer grafisinde bilateral infiltratlar
d. Sol atrial hipertansiyon bulgusunun bulunmaması
2. Transfuzyon öncesi ALI bulunmaması
3. Bulguların transfüzyon sırasında veya 6 saatte ortaya çıkması
4. ALI ile ilişkili alternatif bir risk faktörü ile ilişkinin bulunmamaması. Eğer varsa tanı ‘olası’ TRALI oluyor.

Patofizyoloji:
Patofizyoloji konusunda 2 ana teori ileri sürülüyor; bunlardan ilki immün, ikincisi ise non-immün mekanizmalarla ilişkili:
İmmün TRALI’ye donör plazmasında bulunan antilökosit antikorların yol açtığı düşünülmekte. (Kadın donörlerin özellikle çok doğum yapanların daha fazla antilökosit antikor bulundurdukları dikkate alınmalı.) Antilökosit antikorlu kan ürünü transfüzyonu ile alıcıdaki granülositler aktive oluyor ve akciğer kapillerlerinde granülosit agglutinasyonuna yol açıyorlar. Bu lökoagglutinatlar akciğer kapillerlerinden geçemeyecek kadar büyük olduklarından orada tutuluyorlar. Bunu lökositlerin aktivasyonu sonucu oluşan kapiller hasar ve geçirgenlik artışı izliyor.
Non-immün TRALI’de ise birbirinden bağımsız iki olay var: Birincisi hastanın hastalığına (örn. sepsis) bağlı olarak granülosit ve/veya kapiller reaktivitesi değişiyor. İkinci olay ise granülosit aktive edici lipidleri ve sitokinleri içeren bekletilmiş kan ürünlerinin transfüzyonu ve alıcıda ortaya çıkan granülosit aktivasyonu. Antilökosit antikorlar bu vakaların yalnızca %3.6’sında bulunuyor.
Vakaların büyük çoğunluğu intraoperatif veya yoğun bakımda kan transfüzyonu yapılan hastalar. Nadiren kronik anemi için transfüzyon yapılan hastalarda görülüyor.
İmmun TRALI ortaya çıktığında hastaların %72’si mekanik ventilasyon gerektiriyor; non-immun TRALI’de bu oran %3. Gene immun TRALI %6, diğeri ise %1 mortalite ile seyrediyor. Ölenlerin akciğer histolojisi erken ARDS ile aynı bulguları gösteriyor.

İmmun TRALI’den Korunma:
Bu vakalarda donörlerin genellikle multipar kadınlar olduğu saptanmış. Kadınlar doğum sırasında lökosit antijenlerine maruz kaldığından antikor geliştiriyorlar. Antikor içeren plazmaların kullanılmaması bir korunma yolu. Ama kadın donörlerden kaçınmak vericileri %50, multipar kadın donörden kaçınmak ise %36 azaltacağından pratik olarak mümkün değil. Serolojik inceleme bir çözüm olarak görülmekle birlikte hangi antikorlara bakılacağı konusunda net bir sonuç yok. Zira TRALI vakalarına neden olan antilökosit antikorlar tümüyle ortaya konamamış durumda. HLA-B antijenlerine karşı antilorlar bazı TRALI vakalarında bildirilmiş. Ama örneğin HLA-klas II antikorları ilgili şimdilik veri yok.
Bir başka prevantif yöntem toplanıp özel muamele görmüş (solvent/detergent-treated plasma, S/D FFP) TDP kullanılması. 10 yıldır piyasada bulunan bu ürünlerden milyonlarca kullanılmış ve hiç TRALI bildirilmemiş.

Non-immun TRALI’den Korunma:
Riskli hastalarda yıkanmış hücresel kan ürünlerinin kullanılması ve eritrosit, trombosit bekletme süresinin kısaltılması. Aslında lökositlerin kan ürünlerinden uzaklaştırılması non- immun TRALI riskinin yanı sıra, HLA alloimmunizasyon ve sitomegalovirus transmisyonu riskini de azaltıyor.

Genel olarak gereksiz plazma ve tam kan kullanmaktan kaçınmak da bir koruyucu önlem.

Tedavi:
Spesifik bir tedavi yok. Destek tedavisi maske veya mekanik ventilasyon ile oksijen ve CPAP uygulanmasını kapsıyor. Hipovoleminin düzeltilmesi önemli. Bu nedenle diüretiklerden kaçınmak gerekiyor. Steroidlerin avantaj veya dezavantajına dair bilgi yok. Problem immun aktivasyon olduğundan akciğerdeki inflamatuar hasarı azaltmakta yararlı olabilirler. Steroid uygulaması için doğru zamanlama konusunda bilgi yok. Dolaşımda IgG bulunduğu sürece hasra devam ediyor anlamına geldiğinden daha fazla hasar gelişimini önlemek için yarar sağlayabilirler.

Anemi ve Perioperatif Eritrosit Transfüzyonu

 Crit Care Med 2006 Vol. 34, No. 5 (Suppl.)’de Madjdpour, Spahn, Weiskopf’un ‘’Anemia and perioperative red blood cell transfusion: A matter of tolerance’’ baslikli güzel bir yazisi var. Yazarlar genel olarak uygulanan 10/30 kuralina (Hb=10 g/dl, Hct=%30) deginerek, transfuzyonun istenmeyen yan etkileri, outcome uzerine olumsuz etkileri, akut anemideki kompansasyon mekanizmaları, anemi toleransı limitleri ve transfüzyon gereksiniminin fizyolojik tetikleyicilerinden bahsetmekteler. Onemli noktalarina vurgu yaparak size bu yazidan alintilar verecegim:
Transfüzyona bagli riskler genel olarak infeksiyon ve immünolojik riskler (akut ve gecikmis hemolitik transfüzyon reaksiyonlari, alloimmunizasyon, immunosupresyon, TRALI) olarak gruplanabilir.
Viral infeksiyoz risk patojenite testlerinin gelişmesine bagli olarak azalmış olmasina ragmen, bakteriyel kontaminasyon ve buna bagli sepsis daha fazla görülmekte; ayrica yakin gecmiste muhtemelen transfüzyona bagli 2 Creutzfld-Jakob hastaligi bildirilmis durumda.
Eritrosit transfuzyonu muhtemelen lokositlere bagli olarak, immunosupresyona neden olup postoperatif infeksiyon riskini arttirmakta.
TRALI (transfusion related acute lung injury) ARDS, volüm yüklenmesi, konjestif kalp yetersizligi ile karistigindan muhtemelen gercek insidansindan daha dusukmus gibi gorulmekte, ama onemli bir komplikasyon.
Kisacasi bunca komplikasyonu engelleyebilmenin yolu akilci transfüzyon stratejilerinden geciyor. Transfüzyon konusuna girmeden yazarlar temel kavramlara göz atmis:
Oksijen Transportu:
Oksijen sunumu DO2= COxCaO2
CaO2= (SaO2 x 1.34 x [Hb]) + (0.0031 x PaO2)
Oksijen tüketimi VO2
Oksijen ekstraksiyonu= O2ER= VO2 / DO2 (normal kosullarda 200-300 mL/dak : 800-1200 mL/dak; yani %20-30).
Bunun anlami su: Hb ve DO2, oksijen tüketimini etkilemeden epeyce düsebilir. Ancak kritik bir degerin altina inerse doku hipoksisi ortaya cikar; Kritik DO2 genç, saglikli gönüllülerde oksijenin 7.3 ml/kg/dak degerinin altina inmesi.
Akut Anemiye Fizyolojik Cevap:
Anemide kompansatuar mekanizmalar santral, rejyonel ve mikrosirkulatuar kan akimi degisiklikleri ve oksihemoglobin dissosiasyon ergisinin saga kaymasi (Hb’in oksijen afinitesinin azalmasi).
Kan akimi degisiklikleri: Akut normovolemik anemi kardiyak debi (CO) artisina yol aciyor. Kan viskozitesi venöz dönüsü kolaylastirip, preload’u arttirirken afterload’i düsürüyor. Sempatik stimülasyon inotropik etki ile CO artisina katki sagliyor. Hb 7g/dL’nin altina inene dek DO2 sabit kalabiliyor. Yani, maksimal oksijen sunumu Hb=10 ile oluyor kavrami artik yikilmis durumda. Rejyonel kan akimi degisiklikleri ise akimin vital organlara (kalp, beyin) kaymasi seklinde, ki bu da CO artisina bagli artmis kardiyak O2 tüketimini karsiliyor. Mikrosirkülasyonda ise kapiller yatak açiliyor, homojen bir kan akimi saglaniyor ve oksijen akstraksiyonu artiyor.
Oksihemoglobin Dissosiasyon Ergisi: Anemide 2,3-difosfogliserat konsantrasyonu artiyor. Bu ergiyi saga kaydirip oksijen serbestlenmesini arttiriyor.
Akut Anemiye Kardiyovasküler Cevap Üzerine Anestezinin Etkisi: Uyanik hastada CO artisi hem strok volüm hem de kalp hizi artisi ile saglaniyor. Anestezi altinda ise bu sadece strok volüm artisi ile oluyor. Anestezi sirasinda anemik hastada tasikardi oluyorsa bu hipovolemi gostergesi olarak degerlendirilmeli ve primer olarak kristalloid ve kolloidler ile tedavi edilmeli.
AKUT ANEMİYE TOLERANS:
Anemiyi tolere etme kapasitesi kisiye gore degisken. Dolayisi ile transfüzyon stratejisi hastanin vital organ fonksiyonlarina gore degerlendirilmeli.
Kalp: Koroner kan akimi akut anemi kompansasyonunda, kardiyak debiyi arttirmak icin cok onemli. Bir calisma koroner hastaligi olanlarin orta dereceli isovolemik hemodilüsyonu (Hb=12.6±0.2’dan 9.9± 0.2 g/dL’ye düsüs) rahat tolere ettikleri gosterilmis. Ancak yazarlar bu calismada ve sunduklari bir baska koroner by-pass gecirecek hastalardaki akut normovolemik hemodilüsyon (ANH) calismasinda, beta bloker kullanimina dikkat cekiyorlar; beta-bloker kullaniminin hafif normovolemik anemiye adaptasyonu bozmadigini belirtiyorlar. Yogun bakimda transfüzyon ile ilgili bir baska calisma kardiyovasküler hastaligi olanlarda, liberal grup (Hb=10-12) ile kisitli grup (Hb=7-9) arasinda mortalite farki olmadigini ortaya koymus (TRICC calismasi). 24.112 kardiyak hastayi kapsayan bir baska seri de hct>%25 olacak sekilde transfüzyon alanlarda mortalitenin arttigini gostermis. Ancak bu calismalardaki cesitli zayif yanlarin yani sira yazarlarin dikkat cektigi, kullanilan kanlarin lokositten fakir olup olmadiginin belirtilmemis olmasi. Bir baksa gercek de stenotik koronerlerde Hb acisindan iskemi esiginin, stenotik olmayanlara gore daha yuksek olmasi, yani bu hastalarda anemiye bagli iskemi eritrosit transfüzyonu ile düzelebiliyor.
Kapak hastaliklari icin durum farkli. Ciddi aort stenozlularda ANH ile preload ve CO’un arttigi gosterilmis. Ama sol ventrikül strok work’un bozuldugu, kompansatuar hemodinamik yanitin sinirlandigi da belirtilmis. Mitral valv yetersizligi olanlarin Hb=10’a inecek sekilde hemodilüsyonu, atrial fibrilasyon varliginda bile iyi tolere ettikleri gosterilmis. Ancak mitral stenoz ve aort yetersizligi olanlarda ANH ile ilgili veri yok!!
Kalp hastaligi yoksa, yaş faktörü tek basina hemodilüsyon toleransini düsürmüyor.
Sinir Sistemi:
Genç, saglikli gönüllülerde yapilan bir calismada Hb’in 14’ten 6 g/dL’ye düsmesi kognitif fonksiyon testlerini yapma süresinde geri dönüsümlü bir uzama, Hb=5 düzeyinde ise kisa ve uzun süreli hafizada bozulma ile sonuclanmistir. Hb=7 düzeyine veya transfüzyonla bu düzeye ulasildiginda kognitif fonksiyonlarin düzeldigi izlenmistir. Benzeri sonuclar Hb 12’den 5’e düsürüldügünde FiO2’nin 1.0’e cikarilmasi (PaO2 100’den 400 mmHg’a cikmis; bu artis Hb’in 3 gr/dL kadar arttirilmasina esdegerdir!) ile elde edilmistir. Gene 3-4 saatlik eritrosit transfüzyonu ile 21-25 günlük eritrositlerin (2,3-DPG düzeyinin farkli olmasina ragmen!) Hb’i yükseltmede kullanilmasi ile nörokognitif fonksiyonlarda düzelme acisindan fark yaratmadigi da saptanmistir. Somatosensoryel uyarilmis potansiyeller ile yapilan bir calisma P300 latensi ile kognitif fonksiyonlarin paralel oldugunu, FiO2 arttirilarak P300 gecikmesinin düzeldigini güstermistir. Bunun pratik anlami P300 latensinin yetersiz serebral oksijenasyon göstergesi oldugu ve gelecekte P300 latensinin organ spesifik transfüzyon eşigi olarak kullanilabilecegidir.
Solunum Sistemi:
ANH PaO2’yi arttirmaktadir. Ventilasyon-perfüzyon heterojenitesindeki azalmanin bunda ana mekaniza oldugu düsünülmektedir. V/P oranindaki düzelmenin nedeni CO artisina bagli pulmoner kan akiminin artmasi, kan viskozitesinin azalmasi ve nitrik oksit artisina bagli vazodilatasyon olabilir. Pulmoner arter basincinin hemodilüsyon ile düsmesi ve oksijenasyonun artmasi bunu desteklemektedir.
Renal Perfüzyon:
Köpeklerde yapilan calismalar ANH ile Hct=%20, Hb=7 degerlerinde renal kan akiminin degismedigini gostermistir.
Transfüzyon Esigi:
Tüm hastalara uygulanabilecek sabit bir deger yoktur. Altta yatan hastaliga gore doku oksijenasyonunun bozuldugu deger fark gostermektedir. Global ve rejyonel doku oksijenasyonunun bozulduguna dair belirtilerin baz alinmasi, ama hepsinden önce normovoleminin saglanmasi ve anestezinin optimize edilmesi sarttir. Yazida verilen tablo 2 (yukarıda) bu konuda fikir verici olacaktir.