Etiket: yaş

Postoperatif Kognitif Disfonksiyon: Alzheimer Benzeri Bir Patoloji mi?

tulay

Anestezi uygulaması analjezi, amnezi, hipnoz ve kas gevşemesi sağlamak amacıyla, aktivitesini spesifik etki yerlerinde gösteren ilaçların kullanımını gerektirir. İstenilen etkiyi elde etmek için doku veya reseptörlerdeki ilaç konsantrasyonu belli seviyelerde tutulacak şekilde doze edilir ve etkilerin geri dönüşümlü olduğu var sayılır.

Moleküler yapıları gereği genel anestezikler dokulara yayılır ve pek çok karmaşık hücresel işlevi etkiler. Bu işlevlerdeki herhangi bir bozulma duygu-durum, hafıza, motor ve/veya davranışta değişiklik olarak yansıyabilir. Dahası anestezikler beyinde şu ana dek düşündüğümüzden daha uzun etkiler de bırakabilirler.

Nöropsikolojik testlerle tanınabilen postoperatif kognitif disfonksiyon (POKD) günümüzde bu tür bir komplikasyon olarak kabul edilmektedir. Klinikte hafıza kaybı, psikomotor dengesizlik, demans, deliryum veya depresyon, ince motor koordinasyonda zorluk ve üst düzey kognitif fonksiyonlarda bozulma şeklinde görülür. Belirtilerin şiddeti değişkendir ve sıklıkla sadece nöropsikolojik testlerde fark edilir. Kognitif  değişiklikler genellikle geçicidir, birkaç günde normale döner. Ancak bazı vakalarda anesteziden sonra haftalarca sürebilir, hatta kalıcı olabilir, daha ileri bozuklukların öncüsü olabilir.

POKD genellikle postoperatif komplikasyonlarda artışla ilişkilidir. Günlük aktivitede azalmaya, erken emekliliğe, sosyal desteğe bağımlılığa ve artmış mortaliteye neden olduğu saptanmıştır. Hastaların %70 kadarı 5 yıl içinde ölmektedir. Oysa postoperatif deliryum görülmeyen hastalarda bu oran %35’dir. Yaşam süresi uzadıkça daha fazla sayıda yaşlı hastaya anestezi verilmeye başlanmıştır. Bu nedenle POKD popülasyonda ciddi sorun yaratır hale gelecektir.  

İn vitro nükleer manyetik rezonans spektroskopi çalışmaları, çeşitli anesteziklerin “amiloid beta peptid” maddesinin oligomerizasyonuna neden olduğunu göstermiştir. Amiloid beta peptidin kontrolsüz üretimi, oligomerizasyon ve birikimi sonucu oluşan amiloid plaklar Alzheimer hastalığının gelişimindeki temel basamaklardır. Amiloid beta peptid merkezi sinir sisteminde doğal olarak bulunmakta ve yaşlıda doku konsantrasyonu artmaktadır. Bazı genel anesteziklerin yaşlı hastaya uygulanmasının amiloid beta peptid oligomerizasyon ve birikiminde bozulmaya neden olduğu ve POKD riskini arttırdığı düşünülmektedir. Anaesthesia’da yayınlanan bir derlemede POKD, Alzheimer hastalığı ve anestezikler arasında bir ilişki olduğuna dair geliştirilmiş bir hipotezden yola çıkarak elde edilmiş ilginç bulgulara değinilmektedir.

 

POKD Sıklığı ve Cerrahi ile İlşkisi

Kardiyak ve non-kardiyak cerrahide risk faktörleri değişmektedir. Non-kardiyak cerrahide POKD sıklığı olasılıkla cerrahinin boyutuna bağlıdır. Minör cerrahide postoperatif 3 aya dek POKD insidansı % 6.6 olarak bildirilmektedir. Major cerrahide ise postoperatif ilk 7 günde hastaların %26’sında POKD saptanırken, bu oran cerrahiden sonraki 3 ayda %10’a düşmektedir. En yüksek POKD insidansının ortopedik cerrahide görüldüğü bildirilmektedir.

Kardiyak cerrahi sonrası ise kognitif bozukluk %70-90 sıklıkta görülmektedir. Kardiyopulmoner bypass (cerrahi travma, mikroembolizasyon, sıcaklık değişiklikleri, kullanılan ortalama kan basıncı, juguler bulb oksijen satürasyonunda değişiklikler) en önemli neden olarak düşünülmektedir. Ayrıca koroner arter greftlemesi de bağımsız faktör olarak kabul edilmektedir.

 

POKD’un Genetik Belirleyicileri

Apolipoprotein E e-4 (ApoE) aleline sahip olmak kognitif gerilik için en önemli belirleyici olarak görülmektedir. Alzheimer’in sık görülen formlarında da en önemli genetik yatkınlık nedeni olarak ApoE lokusu kabul edilmektedir. Sporadik formlarında bile bu gen lokusunun diğer beyin proteinleri ile ilişkisi saptanmıştır. Patolojik şartlarda interleukin 18’in (IL-18) nöroinflamatuar ve nörodejeneratif rolü de önem kazanmaktadır. IL-18 sitokin öncül gen polimorfizim bozukluğu olan hastalarda dolaşımdaki (Alzheimerde önemli rolü olan) serum amiloid peptit düzeyinin yüksek olduğu saptanmıştır.

Genel anestezi beyin gen ekspresyonunda en az postoperatif 72 saat boyunca süren değişikliklere neden olmaktadır. Bu durum POKD için önemli olabilir.

 

Etyolojiyle İlgili Hipotezler

POKD’un etyolojisi hala belirsizliğini korumaktadır. Literatürde elliden fazla olası nedenden bahsedilmektedir. Çalışmacılar anesteziklere, genel vs rejyonal anesteziye, atropin gibi antikolinerjiklere veya anestezinin hipoksi, hipotansiyon, hiperventilasyon gibi fizyolojik etkilerine, hastanın tıbbi durumuna odaklanmıştır.

Hipertansif hastalarda intraoperatif minimum ortalama kan basıncı ve POKD arasında ilişki saptanmıştır [33]. Psişik ve cerrahi strese bağlı tiroid fonksiyon değişikliklerinin POKD’da  önemli rol oynadığı bilinmektedir.

 

Santral Kolinerjik Sistem Fonksiyonları

Santral antikolinerjik sistemin bilinç, hafıza ve öğrenmede anahtar rol oynadığı kabul edilmektedir. Nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChRs) “ligand-gated” katyon kanalları ailesindendir. Alfa ve beta subunitelerinden oluşan pentamerik yapıdadırlar. Agonistin bağlanması ile reseptör iç kanalı açılıp katyon geçişine izin verir. Değişik reseptör alt tipleri Alzheimer hastalığında, Parkinson hastalığında, ağrı hassasiyeti, analjezi, anksiyete ve nöroproteksiyonda rol oynamaktadır. Muskarinik asetilkolin reseptörleri (mAChRs) ise “ligand-gated” K+ kanalları ailesindendir ve metabolik fonksiyonlara aracılık ederler. Beş alt tip olarak sınıflandırılabilirler (M1–M5). Agonistin reseptöre bağlanması çeşitli sitoplazmik ve nükleer faktörleri aktifler (örn. spesifik tirozin kinaz, fokal adezyon kinaz, MAPK, ekstrasellüler “signal-regulated” kinazlar ve c-Jun N-terminal kinazlar).

 

Alzheimer Hastalığının Moleküler Patolojisi

Alzheimer hastalığı demansın en sık formudur. Amiloid beta peptidin birikimi ve hipokampus ile neokorteksi innerve eden önbeyin kolinerjik nöronlarının kaybı ile karakterizedir. Erken başlayan ilerleyici hafıza kaybı, kognitif fonksiyonlarda gerileme ve davranış bozuklukları klinik tabloyu oluşturur. Diğer kognitif (dezoryantasyon, konfüzyon, muhakeme problemleri) ve davranışsal (ajitasyon, anksiyete, kuruntu, depresyon ve uykusuzluk) bozukluklar hastalık ilerledikçe ortaya çıkar ve günlük aktiviteyi bozarlar. Nukleus basalis magnosellularis hücrelerinde dejenerasyon korteksin nöronal projeksiyonunun kaybına, dikkat öğrenme ve hafızada rol alan kortikal aktivasyonun bozulmasına  neden olur. İlerleyici nöron kaybı asetilkolin ve kolin asetiltransferaz enziminin beyin düzeylerinin düşmesi ile sonuçlanır; eksiklik kognitif disfonksiyonun ağırlığı ile korelasyon gösterir. Veriler çok düşük konsantrasyonda amiloid beta peptidin nörotoksik etkisinden bağımsız olarak, çeşitli kolinerjik nörotransmitter fonksiyonlarını inhibe edebildiğini göstermiştir. Aksine, bazı kolinerjik reseptörler ise  amiloid beta peptit metabolizmasında rol almaktadır.

Amiloid beta peptit konsantrasyonu öğrenme, hafıza ve nörodejenerasyon ile ilişkilidir. POKD ve Alzheimer’deki mekanizmaların benzerliği, amiloid beta peptit ve santral kolinerjik  sistem arasında fonksiyonel bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. Bu hem POKD’u hem de anesteziklerin Alzheimer hastalığını nasıl etkilediğini anlamamızı kolaylaştırmaktadır.

 

Amiloid Beta Peptidin Kolinerjik Sisteme Etkisi: Anesteziklerin Rolü

Amiloid beta peptit ve nAChRs arasında direkt ilişki gösterilmiştir. Uygun konsantrasyonda amiloid beta peptit asetilkolin sentez ve salınımının çeşitli aşamalarında akut olarak negatif etkiler göstermektedir. Amiloid nörotoksisitesinde nöronal nAChRs önemli hedeflerden biridir. Düşük konsantrasyonda amiloid beta peptit verildiğinde hücrelerin nikotinik reseptör bağlanma noktalarında belirgin azalma, uzun süreli maruz kalındığında ise kolinerjik hücre toksisitesi ortaya çıkmaktadır. Yaş bu etkileri ağırlaştırmaktadır.

Anesteziklerin santral kolinerjik sisteme etkisi ajana göre değişmektedir. İsofluranın klinik konsantrasyonları amiloid prokürsör proteinin işlenmesini değiştirmekte ve amiloid beta peptit üretimini arttırmaktadır. Desfluran da benzer etki göstermekle beraber, bu üretim artışı sadece hipoksi varlığında olmaktadır. Propofol ve tiopentalde bu etki ortaya çıkmamaktadır. Bu bulgular Alzheimer hastalığında ve POKD riski yüksek yaşlıda anestezik kullanımı açısından dikkate alınmalıdır.

İn vitro çalışmalarda klinik konsantrasyonlarda desfluran ve isofluranın amiloid beta peptit proteininin yığılmasını sağladığını göstermiştir. Aşırı dozda propofolün de peptidin yapısını monomerik formdan oligomerik forma değiştirdiği, mikroaggregasyon yaptığı gösterilmiştir.

 

Kolinerjik Sistem ve Anestezikler

Kolinerjik muskarinik M1 reseptörlerinin aktivasyonu amiloid beta peptit metabolizmasında ve s-proteini’nin fosforilasyonunda rol oynamaktadır.

M1 reseptör selektif agonistleri amiloid prekürsör proteinini non-amiloidojenik ürünlere dönüştürmektedir. Bu M1 reseptörlerinin dual etkili olduğunu ve Alzheimer hastalığını sürecini değiştirebileceğini düşündürmektedir. Santral nAChRs ve mAChRs agonistleri kognitif performansta, öğrenme ve hafızada olumlu etki gösterirken, antagonistler bozulmaya neden olmaktadır.

 Anestezikler kolinerjik sistemi etkilerler. Volatil anestezikler ve ketamin nAchR’lerin potent inhibitörüdür. Desfluran selektif olarak M1 reseptörlerini bağlamakta, düşük konsantrasyonda sinyali arttırmakta, yüksek dozda ise deprese etmektedir. Sevoflurane doza bağlı olarak M1 ve M3 sinyalizasyonunu deprese etmektedir. İsofluran ise sadece M3 ile etkileşmektedir. Barbituratlar mAChR’lerin güçlü kompetitif antagonistidir; propofol supraklinik dozlarda nAChRs ve mAChRs üzerine etki göstermektedir. Opiodler (morfin, fentanil)  nAChRs ve mAChRs sinyalizasyonunu deprese etmektedir. Remifentanil kolinerjik sinapslarda asetilkolin salınımını değiştirmemektedir. Antikolinesterazlar ve nöromusküler blokerler, ilacın karakteristiğine ve serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonuna bağlı olarak kolinerjik transmisyona değişken etki göstermektedir. Fizostigmin M1 reseptörlerini, neostigmin M3’leri, pridostigmin ise her iki reseptörü aktive etmektedir.

Kolinerjik disfonksiyon bazal önbeyinde propofolün etkilerini potansiyalize edebilir. Dolayısı ile hipotetik olarak santral kolinerjik transmisyonu inhibe eden anestezikler POKD’un olası patogenezini etkileyebilirler.

 

Anestezikler ve Hücre Apoptozu

Klinik dozlarda isofluran nörogliomal hücrelerde apoptozu indüklemektedir. Bu olay amiloid beta peptit ve amiloid prokürsör peptit düzeylerinden bağımsız olarak gelişmektedir. Ancak amiloid prokürsör protein C-terminal fragmanları bu etkiyi potansiyalize etmektedir. Ayrıca apoptoza bağlı gelişen değişiklikler amiloid beta peptit oluşumunu arttırmaktadır. Isofluran, kendisi de apoptoza neden olan amiloid beta peptit aggregasyonunu da kolaylaştırmaktadır. Sonuçta bir kısır döngü gelişmektedir. Isofluranın endoplasmik inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) reseptörlerini aktive ettiği de gösterilmiştir. Bu reseptörler apoptotik etki gösteren aşırı kalsiyum salınımından sorumludurlar. Artmış IP3 reseptör aktivitesi olan nöronlar (bazı Alzheimer vakalarında veya Huntington hastalığında olduğu gibi) isofluran sitotoksisitesine karşı aşırı duyarlı olabilmektedir. Ancak N-metil-D-aspartik asit

reseptör parsiyal antagonisti, memantine, in vivo ve in vitro olarak isofluranın indüklediği apoptozu engelleyebilmektedir. Bu durum olayın sitozolik kalsiyum seviyelerine bağlı olduğunu düşündürmektedir. Desfluran da amiloid beta peptit üretimini ve kaspaz aktivasyonunu indüklemekte, ama bu etki sadece hipoksi varlığında görülmektedir.

 

Yaş Neden Önemli Bir Risk Faktörüdür?

Uzayan/geri dönüşsüz POKD açısından genel kabul gören tek risk faktörü yaştır. Genç ve yaşlı erişkin beyni bazı noktalarda farklılıklar göstermektedir: boyut, nörotransmitterlerin tipi ve dağılımı, metabolik fonksiyon, esneklik.

Yaşlanma adaptif yeteneklerde ilerleyici kayba neden olurken, ortam yaşlıdan daha fazla talepte bulunmakta ve bu dengesizlik demansa katkıda bulunabilmektedir. Yaşlı beyinde amiloid beta peptit düzeyinin artışı ve Alzheimer hastalığının bu madde ile ilişkisi dikkate alındığında, uzun bir anestezi uygulamasında  anesteziklerin bu madde ile etkileşimi olacağı da düşünüldüğünde, yaşlı hastalarda POKD insidansının artması sürpriz değildir.

 

Anesteziklerin Moleküler Büyüklüğü Önemli mi?

Genel anestezide kullanılan ajanları moleküler büyüklük açısından şöyle sıralayabiliriz: halotan > isofluran > sevofluran > propofol > tiopental > diazepam. Nükleer manyetik rezonans spektroskopik çalışmalar küçük moleküllü anesteziklerin  amiloid beta peptit oligomerizasyonunu yani aggregasyonunu kolaylaştırdığını ortaya koymuştur. Büyük moleküllü anesteziklerde bu olay izlenmemiştir.

 

Sonuç

Genetik ve moleküler biyolojideki ilerlemeler nörodejeneratif hastalakılardaki patofizyolojik süreçlere bakışımızı derinleştirmiştir. Bu sayede anestezikler ile kognitif sekel arasındaki olası bağlantılar daha iyi ortaya konabilmektedir. Bu derlemedeki hipotezi özetlersek:

  • Alzheimer hastalığı ve POKD santral kolinerjik sistemin anormal fonksiyonunun da işe karıştığı benzer mekanizmalara bağlı gibi görünmektedir.

  • Her iki patolojide de amiloid beta peptit üretimi ve oligomeizasyonu önemli rol oynamakta ve yaşlıların her ikisine yatkınlığının nedenini de açıklayabilmektedir.

  • Bazı anestezikler, örneğin volatil ajanlar, amiloid beta peptit oligomerizasyonuna neden olmaktadır. Bu eğilim anestezikler, POKD ve Alzheimer arasındaki ilişkiye işaret ediyor olabilir.

  • Yüksek beyin amiloid beta peptit seviyeleri yaşlı hastalardaki yüksek POKD riski için bir gösterge olabilir ve koruma ya da tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine temel hazırlayabilir.

Şu ana dek elde edilmiş sonuçların önemli bölümü hayvan çalışmalarına dayandığından bu konuda insanlardan elde edilecek daha fazla veriye gerek olduğu da unutulmamalıdır.

Geriatri ve Anestezi-2

tulay

Bu yazıda geriatrik vakalarda kullanılan anestezik dozlarına değinilmektedir.

 

Volatil anestezikler:

İnhalasyon anesteziği ihtiyacı çoğu zaman ağrıya karşı oluşan hareketi tanımlayan MAK (minimum alveolar konsantrasyon) ile tarif edilir. Ancak şuursuzluk gibi diğer son noktalarda anestezinin oluşumu için gereklidir. MAKuyanık şuursuzluk (yani hastanın verilen emirleri yerine getirmemesi) için gerekli inhalasyon anestezik miktarının belirlemek için kullanılır; modern anestetikler için 0.33 MAK civarındadır. Hem MAK, hem de MAKuyanık yaşla azalır ve azalma miktarları birbirine benzer. 40 yaşın üzerindeki her yıl, MAK miktarında %0.6’lık bir azalma meydana gelir.

Bu azalmanın sebepleri pek açık olmamakla birlikte genel olarak yaşın – ister değişmiş sinaptik fonksiyon (presinaptik), ister değişmiş nöronal fonksiyon (postsinaptik) olsun- santral sinir sistemini etkilemesi ile açıklanabilir. Örneğin dopaminerjik ve kolinerjik nörotransmitter sistemler yaşlanma sırasında değişime uğrar; serbest radikal oluşumu yaşa bağımlıdır. Bunun dışında yaşla birlikte serebral atrofi, vasküler değişiklikler ve plaklar da meydana gelir. Ayrıca, inhalasyon anesteziği verilmesini takiben meydana gelen hareketsizlik spinal kord üzerinden yönetildiğinden, MAK’da meydana gelen değişimin bir parçasının da spinal korddan kaynaklandığı düşünülebilir.

Yaşlı hastalar ayrıca tiopental, propofol ve midazolam gibi intravenöz anestezik ve sedatif ilaçlara karşı daha fazla hassasiyet gösterirler. Bu artmış hassasiyet değişmiş farmakokinetik ve/ veya farmakodinamik sonucu gerçekleşir. Örneğin yaşlı hastalar etomidata karşı daha hassastır; ancak bu ilacın dağılım hacminin azalmasına bağlı plazma konsantrasyonunda oluşan artışa bağlıdır. Yaşla etomidata karşı beyin hassasiyeti değişmemiştir; eşit plazma konsantrasyonlarında yaşlı ve genç hastalarda benzer EEG değişimleri gözlenir. Benzer durum tiopental için de geçerlidir. Ancak propofol hassasiyeti hem farmakokinetik hem de farmakodinamik nedenlere bağlı olarak artmıştır; bu durum yaşlı hastalarda klirens azalması ve propofole beyin hassasiyetinin artmasından kaynaklanır. Hem etomidat hem de propofol gama-aminobütirik asit tip A reseptörü üzerinde etki göstermesine rağmen, yaşlı hastalarda propofole hassasiyet artarken etomidata karşı değişmemesi ilginçtir. Bu nedenle yaşlılarda indüksiyon ilaçlarının bolus dozlarının yavaş olarak enjekte edilmesi (>30 saniye içinde), böylece hipotansiyon gibi yan etkilerin engellenmesi önerilir.

Kardiovasküler İlaçlar:

Beta blokerler yaşlı hastalarda gerek iskemik kalp hastalığı, gerekse kronik kalp yetmezliği için giderek daha sık kullanılmaktadırlar. Dahası, perioperatif beta blokaj kardiyak olmayan cerrahiye verilen orta-, yüksek riskli hastalarda sıklıkla önerilmektedir. Yaşlılarda, genel olarak beta blokerlerin yarı ömrü uzamış, klirens azalmıştır. Ancak metoprolol bu konuda bir istisnadır, bahsedilen parametrelerde bir değişiklik meydana getirmez. Daha önce bahsedildiği gibi, yaşlı hastalar adrenerjik reseptörlerdeki “down-regulasyon” nedeniyle bazı beta blokerlere daha fazla duyarlılık gösterebilirler. Esmolol çok kısa bir yarı ömre sahip olduğundan bu değişimlerden klinik olarak etkilenmez. Dahası, bu ilaçlar çoğu zaman etkiye göre (kalp hızı) titre edildiğinden, doz hatası en aza indirilmiş olur.

Pek çok sınıf I antiaritmik ajan (örneğin lidokain) için, azalmış klirens ve uzamış yarı ömür nedeniyle daha düşük intravenöz doza ihtiyaç duyulur (ancak lokal anestezi için verilen lidokain dozunun azaltılmasına gerek yoktur). Benzer şekilde hepatik eliminasyona uğrayan bazı kalsiyum kanal blokerlerinin (diltiazem, nifedipin, verapamil) etki süreleri uzadığından, dozlarda azaltmaya gidilmesi önerilir.

Digoksin primer olarak böbrek yoluyla atılır, bu nedenle yaşlılarda yarı ömrü uzamıştır. Bu durum azalmış dağılım hacmi ile beraber geriatrik hastalarda doz azaltılmasını gerekli kılar. Diğer inotropik ve vazoaktif ilaçlar (ör: dopamin, dobutamin) pek çok sistemde eliminasyona (hepatik, renal, plazma ve diğer dokular) uğrayabilirler, ancak bu sistemlerin fonksiyonlarında meydana gelen azalma, ilaçların etkiye göre titre edilmeleri nedeniyle çoğu zaman sorun yaratmaz.

Opioidler:

Fentanil yağda çözünürlüğünün yüksek olması nedeniyle çabuk etki gösteren, bu nedenle de perioperatif dönemde sık tercih edilen bir ajandır. Fentanil yüksek oranda karaciğerden ekstrakte edilir, buna bağlı olarak da klirensi karaciğer kan akımına bağlıdır. Ancak farmakokinetik çalışmalar tam olarak yaşın fentanil plazma konsantrasyonlarını etkilediğini gösterememiştir. Farmakokinetik konusundaki bilinmezliklere rağmen, artan yaşla fentanil dozlama ihtiyacın azaldığı gösterilmiştir. Scott ve Stanski 20 ila 89 yaşı kıyaslandığında doz ihtiyacının neredeyse %50 azaldığını bulmuşlardır. Bu hastalarda farmakokinetik değişikliklerde pek farklılığa rastlanmaması, ana sorunun farmakodinamik özelliklerden kaynaklandığını düşündürmektedir. Benzer şekilde sufentanil ve alfentanil de yaşla beraber duyarlılıkta %50 artışla kendini göstermektedir. Bu nedenle bu ilaçları kullanırken geriatrik hastalarda klinisyenler dozları yaklaşık %50 azaltmalıdırlar. Son olarak fentanil ve benzodiazepinlere artmış hassasiyet, özellikle bu iki ilaç birlikte kullanıldığında oluşan sinerji ile spontan soluyan hastalarda ağır hipoventilasyona neden olabilir.

Remifentanil doku ve kan esterazları tarafından yıkılması nedeniyle dakikalar içinde etkisi sonlanan bir opioiddir. Bu esterazlar da yaşla azalır; ancak 20 ila 80 yaşı arasında remifentanil klirensi yaklaşık %30 azalmasına rağmen etkide klinik olarak çok önemli uzama gözlenmez. Karaciğer ve böbrek, remifentanil klirensini pek etkilemez. Yaşlı nüfusta dağılım hacminin yaklaşık %20 azalması nedeniyle, remifentanil verilmesini takiben daha yüksek tepe konsantrasyonları gözlenebilir. Bu nedenle yaşlı hastalarda ağır hipotansiyon ve bradikardiden kaçınmak için özellikle bolus injeksiyon yapılmamalıdır. Yaşlı hastalar ayrıca remifentanilin hipnotik etkilerine çok daha hassastır. EEG depresyonu oluşturmak için gerekli remifentanil plazma konsantrasyonu yaklaşık %50 azalmıştır.

Morfinin dağılım hacmi de, plazma klirensi de yaşlı hastalarda yaklaşık %50 azalmıştır. Dahası azalmış glomerüler filtrasyon nedeniyle aktif metabolitleri olan morfin-3 ve morfin-6 glükuronid eliminasyonu azalmıştır. Bahsedilen farmakokinetik değişimlere bağlı olarak yaşlılarda morfin duyarlılığı artmıştır. Klinisyenler özellikle ilk verdikleri morfin yükleme dozunu azaltmalıdırlar. Bunun dışında, yaşlılarda HKA (hasta kontrollü analjezi) yöntemi ile analjezi yapılıyorsa morfin için kullanılan bazal ve bolus dozları da azaltılmalıdır. 

Nöromusküler blokerler:

Genel olarak yaşlılarda nöromusküler blokerlerin etki başlama süreleri uzamıştır. Bunun da temel nedeni yaşlanmaya bağlı olarak kardiyak debinin ve kas kan akımının azalmasıdır. Yaşlı hastalarda vücut suyu azaldığından ve pek çok kas gevşeticinin de iyonizasyon derecesi yüksek ve suda çözünürlüğü daha fazla olduğundan, kas gevşeticilerin verilen doza karşı gözlenen etkisi daha yüksektir. Hepatik veya renal atılım ile elimine olan kas gevşeticilerin (örn. vekuronyum, rokuronyum) yaşlılarda etki süreleri uzarken, diğer yollarla elimine olan ajanlarda (örn. atrakuryum, sis-atrakuryum) aynı uzama gözlenmez. Derlenme indeksleri (%75 bloktan %25 bloğa kadar geçen süre) hepatik ve renal atılım gerektiren kas gevşeticiler için yaşlılarda %200’e kadar uzamıştır. Örneğin vekuronyum için genç hastalarda derlenme süresi 15 dakika iken, bu süre yaşlılarda 50 dakikayı, rokuronyum için 13 iken 22 dakikayı, pankuronyum için ise 40 iken 60 dakikayı bulabilir. Son olarak kas gevşeticilerdeki bu değişikliklerden farmakodinamik değil, farmakokinetik farklılıklar sorumludur.

 

Pankuronyum protipik steroid-kökenli kas gevşeticidir ve eliminasyonu %70 oranında renal atılımla gerçekleşir. Yaşlılarda glomerüler filtrasyon ve renal kan akımının azalmasına bağlı olarak pankuronyumun etki süresi uzar. Vekuronyum yapı olarak pankuronyuma benzer ve minimal metabolik yıkılma sonucu safra ve idrar yoluyla atılır. Hepatik kan akımı ve kapasitesinde yaşa bağlı değişikliklerle, azalmış renal fonksiyon vekuronyum klirensini %30 ila 50 azaltır. Rokuronyum farmakolojisi de yaşlılarda, temel atılım yollarının safra ve idrar olması sebebiyle vekuronyuma benzer. Bu nedenle yaşlılarda rokuronyum etki süresi uzamıştır. Ancak vekuronyumdan farklı olarak rokuronyumda aktif metabolitler üretilmez. Özetle steroid-kökenli kas gevşeticiler, genç hastalara kıyasla yaşlılarda daha uzun etki süresine sahiptir. Bu bilgi, azalmış dağılım hacmi de göz önüne alınarak düşünüldüğünde yaşlılarda idame doz miktar ve sıklığının azaltılması gerektiğini gösterir.

Benzilizokinolinyum grubu olan ilaçlar (atrakuryum, sis-atrakuryum, mivakuryum) ise farklı eliminasyon yolları gösterirler. Mivakuryum plazma psödokolinesterazlarınca parçalanır. Atrakuryum ve sis-atrakuryum için ise ön planda olan Hofman eliminasyonu ve ester hidrolizi söz konusudur. Sis-atrakuryumun büyük kısmı bu yolla parçalanırken (yaklaşık %80’i), atrakuryum klirensinin bir kısmı hepatik metabolizmalara dayanır. Yaşlanma ile atrakuryum ve mivakuryumun etki süreleri uzarken, sis-atrakuryumun etki süresinde pek değişiklik gözlenmez.

Depolarizan kas geveşetici olan süksinilkolinin ise hızla psödokolinesterazlar tarafından parçalanması nedeniyle etki süresinde yaşla pek değişiklik gözlenmezken, etkinin başlama süresi yaşlılıkla beraber kalp debisinin azalması sonucu uzayabilir.

Geriatri ve Anestezi-1

tulay

Modern tıptaki gelişmelerle hem toplumda, hem de ameliyathanede karşılaştığımız yaşlı nüfus (ki epidemiyologlar tarafından yaşlı genelde 65 yaşın üzerinde tanımlanmaktadır) artmaktadır. Yandaş hastalıkların yokluğunda dahi bu hastalar genç nüfusa kıyasla perioperatif fizyolojik değişikliklere ve farmakolojik girişimlere farklı yanıtlar vermektedir. Bu ayki Anesthesiology derlemesinde daha çok yaşlılardaki değişmiş farmakolojik cevaplar üzerinde durulmuş, biz de konuyu 2 yazı ile sizlere özetleyelim istedik…. Pek çok örnekte yaşlı hastalar ilaçlara daha duyarlıdır; bu derlemede geçen “duyarlı” sözcüğü de farmakokinetik veya farmakodinamik nedenle belirli bir ilaç dozuna karşı gelişen abartılı cevap anlamında kullanılmaktadır.

Yaşlanma Sırasında Normal Fizyolojik Fonksiyon:

İnsanlar yaşlandıkça genel olarak organ fonksiyonunda bir azalma meydana gelir, ancak bu azalmalar hem organ sistemleri arasında hem de kişiden kişiye büyük farklılıklar gösterir. Dahası, bu hastaların kardiyovasküler ve pulmoner sistemleri fonksiyon kaybettiği için anestezi ve cerrahi esnasındaki fizyolojik cevapları etkilenebilir. Nispeten sağlıklı yaşlı hastalar bu azalmış fonksiyonları strese girmedikçe göstermeyebilirler. Yani, normal aktivitelerde yeterli fonksiyon gösterseler de major cerrahi ve anestezi gibi orta-ağır stres halinde bu durumu tolere edemeyebilirler. Kronik hastalık veya kronik hastalığın akut alevlenmesi hastanın perioperatif strese verdiği cevabı daha da engelleyebilir.

Yaşlanmaya ve yaşla beraber gelişen hücresel hasara ilişkin pek çok teori (örneğin hücrelerin DNA replikasyonu yapamaması ve normal bölünememesi, serbest radikaller gibi reaktif metabolitlerden kendilerini koruyamamaları gibi) bulunmaktadır. Dahası, insanlar yaşlandıkça protein yapıları değişir ve bu da yaşla beraber gelişen fizyolojik değişiklerin pek çoğundan sorumludur. Örneğin, kan damarı genişleyebilirliği yaşlı hastalarda belirgin şekilde azalır ve bu endotelyal disfonksiyon ve artmış intimal kalınlıkla birleşince hem sistolik kan basıncının artmasına hem de sol ventrikül iş yükünün artmasına neden olacaktır. Miyokardiyal hipertrofi, artmış kollajen birikimi ile beraber bir sol ventrikül yaratır ki bu da kalp debisinin korunması için yeterli preload (önyüke) ihtiyaç duyulması anlamına gelir. Bu yaşlı hastaları sıvı yüklenmesine daha açık hale getirir. Dahası, körleşmiş barorefleksler geriatrik hastaların hipovolemiye karşı normal cevabı daha zor vermelerine ve ilaç tedavisi ile ortostatik hipotansiyona daha açık hale gelmelerine neden olur. Tüm bu değişimler beraber ele alındıklarında, yaşlı hastaları sıvı hareketleri ve kan kaybına daha duyarlı hale getirir.

Yaşlanmayla beraber solunum sistemi de belirgin değişiklikler gösterir: Zorlu ekspiryum hacmi azalır, fizyolojik şant ve kapanma hacmi artar. Bu solunum değişikleri perioperatif dönemde yaşlı hastaları atelektazi, pnömoni ve hipoksiye eğilimli kılar.

Yaşlı hastalar, genç olanlarla kıyaslandığında daha fazla yağ dokusu daha az kas dokusu ve azalmış oplam vücut sıvısına sahiptir. Renal fonksiyon zaman içinde azalır ve bu azalmış glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ve bozulmuş sekresyon olarak kendini gösterir. Glomerüler filtrasyon hızına dayanan kreatinin klirensi Cockroft–Gault formülüne göre hesaplanabilir.

GFR üzerindeki değişiklikler bireyden bireye geniş farklılıklar gösterir. Azalmış kas kitlesi nedeniyle, serum kreatinin seviyesi düşmüş GFR’ye rağmen normal sınırlarda kalabilir. Tüm bu faktörler ilaçların farmakokinetiğini etkiler. Buna ilave olarak, protein bağlanmasındaki değişiklikler serbest ilaç miktarını değiştirirler. Bu özellikle yüksek oranda proteine bağlanan ilaçlar için önemlidir.

Yaşlı hastalar postoperatif dönemde özellikle deliryum ve kognitif fonksiyonlarda azalmaya eğilimlidirler ve bu komplikasyonlar artmış mortalite ile ilişkilidir. Örneğin yaşlı hastalarda postoperatif kognitif disfonksiyon insidansı hastaneden çıkışta %41, çıkıştan 3 ay sonra %13 olarak bildirilmektedir. Preoperatif hafıza ile ilişkili şikayetler erken demansın bulguları olabilir ve buna uygun olarak değerlendirilmelidir. Her ne kadar bu ciddi komplikasyonların etiyolojisi bilinmese de, ilerleyen yaş, düşük sosyoekonomik seviye ve serebral inme hikayesinin olması gibi bir takım risk faktörleri bulunmaktadır. Bu risk faktörlerinin varlığı anestezisti aşırı ilaç maruziyeti ile istenmeyen sonuçlarla karşılaşma konusunda dikkatli olmaya itmektedir.

Farmakokinetik:

Yaşlanma işlemi perioperatif dönemde kullanılan pek çok ilacın hem farmakokinetiğini (“vücudun ilaca ne yaptığını” yani ilacın kan ve değişik dokulara dağılımı ve metabolizması) hem de farmakodinamiğini (ilacın vücuda ne yaptığını yani ilaç tarafından gerçekleştirilen farmakolojik istenen ve istenmeyen etkileri) değiştirir.

Genel bir kural olarak yaşlı hastalar ilaçlara daha hassastır çünkü hem verilen herhangi bir doz için farmakokinetik değişikliklere bağlı olarak ilaç plazma konsantrasyonu daha yüksektir, hem de verilen ilaca karşı hassasiyet artmıştır. Herhangi bir ilaç dozu için, plazma konsantrasyonu ve dağılım hacmi birbirleriyle ters orantılıdır. Yaşlandıkça toplam vücut suyu azalır ve yine yaşla birlikte diüretik kullanımı artar. Bu nedenle daha küçük dağılım hacmine sahip hidrofilik ilaçlarda herhangi verilen bir doz için daha yüksek plazma konsantrasyonları gözlenir. Bu sonuçta daha fazla farmakolojik etki oluşmasına neden olur. Örneğin morfinin yaşlılardaki dağılım hacmi gençlerin neredeyse yarısı kadardır. Ancak yine de ilaç etkisi önemli ölçüde etki yerindeki dağılım hacmine bağlıdır.

Diğer yandan vücut yağ oranının artışıyla yağda çözünen ilaçların dağılım hacmi artar. Bu durumda yağda çözünen ilaçların eliminasyonu gecikir. Buna en iyi örneklerden biri diazepamdır; diazepamın eliminasyon yarı ömrü yaşlılarda birkaç kat artar. Bu uzamış yarı ömür tek doz diazepam için sorun yaratmasa da, tekrarlayan dozlarda daha ciddi sorun yaratır.

Pek çok anestetik ilaç bir dereceye kadar proteine bağlanan ilaçlardır. Albümin yaşlılarda %20 kadar azalır, bu oran kötü beslenme ile daha da fazlalaşabilir. Propofol özellikle proteine bağlı bir ilaç olduğundan, orta derecede azalmış albümin düzeyleri bile propofol serbest ilaç miktarını önemli şekilde etkiler.

Hepatik Metabolizma:

Yaşlanma ile karaciğerin hem büyüklüğü, hem de kan akımı azalır. Karaciğer ağırlığı tüm erişkin yaşamı boyunca neredeyse sabit kalırken (yaklaşık tüm vücut ağırlığının %2.5’i), 50 yaşın üzerinde karaciğer ağırlığı giderek azalır ve 90 yaşında vücut ağırlığının %1.6’sını karşılar hale gelir. Benzer şekilde hepatik kan akımı giderek azalır (yılda %0.3-1.5 oranında) ve 25 ile 65 yaş arasında hepatik kan akımında yaklaşık %40 azalma meydana gelir.

Karaciğer ilaçları faz I ve II metabolizma yoluyla elimine eder. Faz I öncelikli olarak sitokrom P450 sistemi ile katalizlenir ve ilaç oksidasyonu, redüksiyonu ve hidrolizini içerir. Faz I aktivitesinin yaşla azalıp azalmadığı bilinmemektedir. Diğer faktörler (örneğin sigara içimi, sedanter yaşam, diyet) yaştan daha büyük bir etkiye sahiptirler. Yine de anestezistler yaşlı hastalarda faz I metabolizmasının azalma olasılığını göz önüne almalıdırlar. Faz II metabolizması asetilasyon ve konjugasyonu içermektedir. Pek çok çalışma bu fazın yaşlanmadan etkilenmediğini göstermektedir. Yüksek ekstraksiyon oranına sahip ilaçlar, karaciğerden geçerken bir anlamda “temizlenirken”, düşük ekstraksiyon oranına sahip ilaçlarda karaciğer geçişi sonrası konsantrasyonda azalma meydana gelmez. Yüksek ekstraksiyonlu ilaçlar kan akımına bağlıdır ve bu nedenle klirenslerinde “akım sınırlı” olmalarından bahsedilir. Düşük ekstraksiyon oranına sahip ilaçlarsa karaciğer büyüklüğü, total enzim kapasitesi gibi intrensek klirense bağlıdır ve bu nedenle “kapasite sınırlı” olarak adlandırılırlar. Her ne kadar konjugasyonlu ajanların intrensek klirensi yaştan etkilenmese de , yüksek ekstraksiyon oranına sahip ilaçların (örneğin ketamin, flumazenil, morfin, fentanil, sufentanil ve lidokain) eliminasyonu doğrudan karaciğer kan akımına bağlıdır. Yaşlı hastalarda bu ilaçların klirensi , karaciğer kan akımındaki azalmaya paralel şekilde %30-40 kadar azalır. Yaşlılarda total karaciğer büyüklüğündeki azalmaya bağlı olarak düşük ekstraksiyon oranı gösteren ilaçların intrensek klirensi azalır diye düşünülebilir; ancak bu ikisi arasında ilişki gösterilememiştir. Yine de azalmış albümin seviyeleri nedeniyle ilacın serbest kısmı artar ve bu da azalmış hepatik metabolizmanın etkilerini karşılar.

Böbreklerden Eliminasyon:

Yaşlandıkça, kısmen ilerleyen glomeruloskleroza bağlı olarak, böbrek fonksiyonları azalır. Glomerüller sayıca azaldıkça ve daha az fonksiyonel hale geldikçe, glomerüler filtrasyon hızı azalır. Bunun dışında yaşla beraber renal kan akımı azalır. Tüm bu sıralananlar 20 ila 90 yaşı arasında GFR’de %25-50 azalmaya neden olurlar. Bu nedenle yaşlılarda primer olarak böbrek yoluyla elenen ilaçların klirensinde azalma beklenir. Anestetik ilaçlarda dahil olmak üzere tüm ilaçlar bir miktar glomerüler filtrasyona uğrar. Yağda çözünen ilaçlar ( ki bunlar arasında pek çok anestetik ilaç ve adjuvan ilaçlar da bulunur) tubullerde tekrar geri emilirken, suda çözünen metabolitler salgılanır. Aktif metabolitler (örneğin morfin-6- glukoronit) ve bazı suda çözünen metabolitler (örneğin bazı kas gevşeticiler) eliminasyon için böbreğe bağımlıdır. Bu nedenle azalmış renal fonksiyon bu ilaçların atılımını etkileyebilir.

Farmakodinamik:

Bir ilacın etki büyüklüğü, etki bölgesindeki konsantrasyonu dışında hedef bölgedeki reseptör sayısına, sinyal transdüksiyonuna (reseptör stimülasyonuna cevap verme yeteneğine) ve normal fonksiyonların korunmasına yönelik homeostatik işlemlere dayanır. Farmakodinamik geriatrik nüfusta farmakokinetik kadar fazla çalışılmamıştır. İlaçlara hassasiyet yaşla artabilir veya azalabilir. Örneğin yaşlı hastalar farmakokinetik değişiklikler göz ardı edildiğinde bile, bezodiazepinlere daha fazla hassasiyet göstermektedirler. Bu hassasiyetin nedeni olarak GABA tip A reseptörlerinde yaşla meydana gelen değişiklikler suçlanmaktadır. Yine de yaşlı hastalar perioperatif dönemde kullanılan bazı ilaçlara daha fazla direnç gösterebilirler. Örneğin geriatrik nüfus adrenerjik agonist ve antagonistlere (örneğin isoproterenol veya propranolol) daha az hassastır. Yaşlılarda azalmış reseptör sayısı ve/veya affinitesi ile beraber hücresel cevapta değişikliklere sık rastlanır. Gecikmiş homeostatik işlemlerde anestetik ilaçlara karşı gelişen kardiyovasküler hassasiyetti açıklayabilir. Yani, anestetik ilaçlar (örneğin propofol) hipotansiyona neden olabilir ve gençlerde buna karşı gelişen artmış kalp hızı ve kontraktilite cevabı yaşlılarda gecikebilir.

Anesteziye Cevapta Değişkenlik

mukadder

Yaş ve Genetiğin Rolü

Günlük klinik pratiğimizde bir hasta için anesteziyi planlarken aman bu hasta yaşlı, dozu azaltalım ya da bu hasta kızıl saçlı bu ilacı seçelim veya bu hasta kadın, postoperatif bulantısı olacaktır gibi uyarılar yaparız kendi kendimize. Anestezi uygulamasını tek doz ve tek metottan uzaklaştıran faktörlerin nedeni günümüzde pek çok çalışmanın konusu haline geldi. Anestezinin temel taşlarından biri olan farmakoloji attığımız her adımı etkilemekte.

Anestezinin başlangıç zamanı, derinliği ve anesteziden derlenme süresi, kullanılan ilaçların farmakolojik özellikleri ve hastalar arasındaki bireysel farklılıklar tarafından belirlenir. Yaş, cinsiyet, vücut yapısı genetik ve çevresel faktörler gibi bu bireysel farklılıklar, anestezik ajanların hem farmakodinamiyi hem de farmakokinetiği üzerine etkilidir. Anestezik ajanların dar terapötik indeksleri nedeniyle, uygulanmaları sırasında bu özellikler göz önünde bulundurulmalıdır.

Irkın rolü

İlaç metabolizmasında görevli izoenzimlerin alelik varyantları veya diğer farmakokinetik/ farmakodinamik farklar anesteziklere cevapta farklılıklara yol açmaktadır. Jenerasyonlar boyu başka bir ülkede yaşasalar da hastalar ırksal kökenlerine göre ilaç gereksinimlerinde farklılıklar gösterebilmektedirler .Örneğin sevofluranın MAC değerinin Kafkas, Avrupa ve Doğu kökenli Musevilerde ciddi farklılıklar gösterdiği saptanmıştır . Kafkas, Afrikalı zenci ve Brezilya kökenlilerde yapılan bir total intravenöz anestezi çalışmasında propofol+fentanil ile benzer anestezi derinliği sağlanmış, anesteziye son verildikten sonra uyanma süresinin ırka göre belirgin değişiklik gösterdiği ortaya konmuştur .

Irksal farklılıkların ilaçlara cevabı belirleyen önemli bir faktör olduğu belirtilmektedir .

İlaçlara cevap ve ırksal köken ile ilgili çalışmalarda saptanan farklar pek çok nedenden kaynaklanabilir ve asıl nedenin ortaya konması zorlaşabilir:

  • Teknik nedenler (örneğin ölçüm hatası)
  • Genetik farklar
  • Non genetik olan biyolojik farklar (vücut sıcaklığı, gebelik, sirkadiyan ritm, yaş gibi)
  • Çevresel farklar (ilaç kullanımı, diyet gibi)
  • Gen – çevre etkileşimi (pek çok hastalık ve fenotipler açısından önemli olabilir.

Bu yılın çarpıcı makalelerinden birisi başlı başına yaş, cinsiyet ve genetik farklılıklara değinerek bu konuyu gündeme getirdi.  Doğadaki en önemli genetik varyasyon, erkek ve kadın cinsiyetleri arasındaki farktır. Birçok hastalık için insidans, semptomlar ve farmakolojik tedaviye cevap her iki cinsiyet için farklıdır. Geçen yüzyılın son çeyreğine kadar tıp alanında cinsiyetler arasındaki bu farklılıkların göz ardı edilmiş olması şaşırtıcıdır. Günümüzde cinsiyetin hastalıklar ve ilaçlara yanıt üzerindeki etkisi kanıtlanmıştır.

Cinsiyet, sadece ilaçların farmakolojik etkileri üzerine değil, yan etkilerin şiddeti ve allerjik reaksiyonların görülme sıklığı üzerine de etkilidir . Kadınlarda, yan etki şiddetinin erkeklere göre daha fazla olması nedeniyle, doz ayarlaması önemlidir. Anestezi pratiğinden örnek verecek olursak, kadınlarda, menapoz ve postmenapozal dönemi çıkartacak olursak, postoperatif bulantı-kusma erkeklerden 2,5-3 kat daha fazla görülmektedir.

Cinsiyet yanında yaşam döngüsü de ilaç etkileri üzerinde önemli rol oynar. Bunun en iyi örneği kadınların menstrüel siklus boyunca değişen hormonal dengeleridir . Folliküler faz boyunca postoperatif bulantı-kusma, luteal faza göre daha sık görülür.

Mortalite ve morbidite açısından anestezide cinsiyetin rolü üzerine araştırmalara ihtiyaç vardır. İnsan populasyonunun %50’sinden fazlasının kadın olduğu ve birçok ülkede kadınların erkeklerden daha çok anestezi aldığı gerçeği düşünülürse bu ihtiyacın nedeni anlaşılır.

Cinsiyetin yanısıra yaş da ilaç metabolizmasını etkileyen önemli faktörlerdendir. Yaşla beraber vücutta değişen yağ oranı, hepatik ve renal klirens ilaçlara yanıtı değiştirir. 

Cinsiyetle ilgili farmakolojik değişikleri belirleyen faktörler

Farmakolojide cinsiyetler arasındaki farklılıkları, morfolojik ve fizyolojik değişiklikler belirler. Kadınlarda, erkeklere kıyasla, vücuttaki yağ oranı fazla, su içeriği azdır. Bu da hidrofilik ve lipofilik ilaçların her iki cinste farklı dağılım hacimlerine ulaşmasına sebep olur. Hastalara uygulanan sabit dozlar düşünülecek olursa (mg/kg veya mg/m2 yerine mg), dağılım hacimleri ilaç etkileri açısından oldukça önemlidir. Erkek ve kadın arasında farmakokinetiği etkileyecek diğer önemli farklılıklar ise, plazma volümü, plazma protein miktarı, kalp debisi, karaciğer perfüzyonu ve glomerüler filtrasyon hızıdır. Bununla beraber ilaç metabolizmasını etkileyen farklılıklar da mevcuttur (sitokrom oksidaz enzim sisteminin kadınlarda daha aktif olması gibi). Bütün bu farklılıkların kliniğe yansıması, yakın zamanda tartışılmıştır.

İlaçların biyoayarlanımlarındaki farklılıkların nedeni ise, oral uygulamadan sonra erkeklerde daha yavaş olan gastrointestinal motilitedir. Erkeklerde intestinal transport zamanı daha uzun olduğundan dolayı emilim daha iyidir ve ilaçlar daha yüksek ve uzun süreli plazma konsantrasyonlarına ulaşırlar . Buna karşılık oral midazolam ve verapamil’in biyoyararlanımı kadınlarda daha yüksektir, böylelikle oral premedikasyon daha etkilidir. Yağ oranlarının fazla olması nedeniyle de indüksiyon ve derlenme daha yavaş gerçekleşir. Diazepam’ın etkisinin daha uzun sürmesinin nedeni de budur.

Ağrı ve analjezide cinsiyetler arasındaki farklılıklar

Kadınların ağrı eşiğinin daha düşük olduğu ve ağrıyı tarif edebilme yeteneklerinin de daha iyi olduğu  kabul edilmektedir . Bunun nedeni kadınlar yaşamları boyunca erkeklere oranla daha sık şiddetli ağrıya neden olan olayla karşılaşmalarına ve ağrılı uyanla endojen opioid reseptör aktivasyonunun değişmesine bağlanmaktadır . Opioidler lipofilik ilaçlardır; aynı doz uygulandığında kadınlarda daha düşük plazma konsantrasyonuna sebep olan daha büyük dağılım hacmine sahiplerdir.  Torakotomi yapılan 120 hasta incelenmiş ve gerek hastanede gerekse taburcu olduktan sonraki 48 hafta boyunca, kadınların erkeklerden daha çok ağrı duyduğu gözlemlenmiştir. Gene bu çalışmada ağrının menstruel siklüs ile de değişiklik gösterdiği, preovulatuar, luteal ve premenstrual fazda ağrı eşiğinin folliküler faza göre daha düşük olduğu saptanmıştır.

Kronik ağrı oluşumu da cinsiyete bağımlıdır. Erkeklerdeki androjenin akut ağrının kroniğe dönüşümünü engellediği düşünülmektedir. Transseksüellerde yapılan bir araştırmada, hormon tedavisi sonrasında kronik ağrı oluşumunda östrojenin rolü gösterilmiştir.

Progesteron, viseral ve somatik sinirlerin lokal anesteziklere duyarlılığını  etkiler . Kadınlarda erkeklere kıyasla, lidokainin dağılım hacmi yüksek, eliminasyon yarı-ömrü kısadır ve klirensi artmıştır.  Kadınların postoperatif dönemdeki morfin ihtiyacı, %30 daha yüksektir; fakat opioidlere bağlı solunum depresyonu da daha sık görülmektedir. Erkeklerde ise asetominofen ve diflunisal’in glukuronidasyonunun daha hızlı olmasından dolayı daha bu ilaçlar kısa etki sürelerine sahiptirler. Erkeklerde aspirin daha büyük miktarda glukuronik asit ile konjuge edildiğinden daha düşük biyoayarlanıma sahiptir . Cinsiyetin ağrı üzerindeki etkileri ortaya çıktıkça, yakın zamanda cinsiyete özgü ağrı tedavisi oluşturulabileceği öngörülmektedir.

Cinsiyet ve anestezikler

Anestezikler üzerinde cinsiyete bağlı farklılıklar ile ilgili sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Kadınların farmakokinetiği nedeniyle propofole karşı %30-40 daha az duyarlı olduğu bilinmektedir .Bu nedenle anestezi idamesinde daha yüksek infüzyon hızı gerekmekte, uyanma dönemi de daha hızlı olmaktadır. Bunun nedeni kadınlardaki yüksek yağ oranına bağlı propofol dağılım hacminin artması, sonuçta gerek plazma konsantrasyonunun düşük kalması gerekse plazma konsantrasyonundaki düşmenin hızlanmasıdır. Ayrıca propofol gereksinimi genç kadınlarda postmenapozal yaştakilere oranla daha fazla olmaktadır. Kadınlarda derlenme sırasında rüya görmenin daha sık olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır .  Ancak hastalara BIS kontrolü ile eşit derinlikte anestezi uygulandığında “farkında olma” (BİS>50) her iki cinsiyette eşit bulunmuştur . Gebelikte MAC değerlerinin düşüşü dışında, volatil anestezikler için henüz cinsiyete bağlı farklılık bilinmemektedir .

Cinsiyet ve nöromusküler blokerler

 Kadınlar nondepolarizan kas gevşeticilere daha duyarlıdırlar. Bu kas gevşeticilerin hidrofilik ilaçlar (kadınlarda düşük dağılım hacmi, yüksek plazma konsantrasyonu) olması ile açıklanabilir. Atrakuryum, vekuronyum ve rokuronyum ile yapılan çalışmalar da bunu doğrulamaktadır. Ayrıca yapılan çalışmalar sonucu kadınlarda kas gevşeticilere bağlı allerjik reaksiyonlarda artış görülmüştür . Bununla beraber erkeklerde en çok atrakuryuma bağlı yan etkiler görülürken, kadınlarda suksinilkoline bağlı yan etkiler daha çoktur. Kadınlarda rokuronyum enjeksiyonu sonrası hissedilen ağrı da daha fazladır. Neostigminin etkisinde fark olup olmadığı bilinmemektedir.

Cinsiyet ve postoperatif bulantı-kusma

 Postpubertal yaş grubu içinde değerlendirirsek, postoperatif bulantı- kusma için hasta bağımlı en önemli risk faktörü, kadın cinsiyettir. Bulantı-kusma, kadınlarda özellikle laparoskopik cerrahi, meme cerrahisi ve major jinekolojik cerrahi sonrasında görülmektedir.

Cinsiyetin anestezi üzerine diğer etkileri

Kanser insidansı da cinsiyetlere göre değişmekte, buna bağlı yapılan operasyonların sıklığı da cinse göre değişmektedir.

Insomnia, önemli bir sağlık sorunudur, erişkin populasyonun %10-15’i kronik, %25-35’i ise geçici insomnia tanısı almıştır. Bu hastaların %57’si kadındır ve aldıkları medikasyon, anesteziklerle ciddi etkileşime girebilir.

Son çalışmalar kadınlarınn alkol, nikotin veya kokain bağımlısı olmaya eğilimlerinin daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bunun sebepleri, biyolojik, sosyokültürel ve psikolojiktir. Erkekler ekstazinin (metilmenedioksimetamfetamin, MDMA)) akut fizyolojik etkilerine daha duyarlıyken, kadınlar ekstazi kullanımı sonrası hiponatremi ve negatif yan etkileri (depresyon, bulantı baş dönmesi, baş ağrısı gibi) yaşamaya daha meyillidirler

Alternatif tıbbın halk arasında gittikçe yaygınlaşması (kadınlar arasında daha çok) sonucu konvansiyonel ilaçların bitkilerle etkileşimine dikkat etmek gerekir.

Kadınların %25 daha az katekol-O-metiltransferaz (COMT) aktivitesi olması nedeniyle, norepinefrin, epinefrin ve dopamin daha yavaş metabolize olur. Bu ilaçlar doze edilirken bu durum dikkate alınmalıdır.

Trombolitik ilaçlar, düşük molekül ağırlıklı heparin, glikoprotein 2b/3a inhibitörleri, kadınlarda, özellikle yaşlılarda, daha çok kanamaya neden olmaktadır. Kadınların %25’inde bu nedenle ağır doz uygulaması söz konusudur. Neden muhtemelen bu ilaçların klerensinin düşüklüğüne bağlıdır.

Tüm bu çalışmalar anestezi uygulamasında yaş, cinsiyet, ırk ve genetik faktörleri dikkate almamız gerektiğini ortaya koymaktadır. İlaçların etkisi kadar yan etki ve komplikasyonlarda da bu faktörlerin önemli rol oynadığı bilinmelidir. Bu nedenle anestezide homojen uygulama yerine dozun hastaya göre titre edilmesi, terapötik etki ile zehir arasındaki ince çizgiyi ayıracaktır.

Miray Kılıç