Geriatri ve Anestezi-1

Modern tıptaki gelişmelerle hem toplumda, hem de ameliyathanede karşılaştığımız yaşlı nüfus (ki epidemiyologlar tarafından yaşlı genelde 65 yaşın üzerinde tanımlanmaktadır) artmaktadır. Yandaş hastalıkların yokluğunda dahi bu hastalar genç nüfusa kıyasla perioperatif fizyolojik değişikliklere ve farmakolojik girişimlere farklı yanıtlar vermektedir. Bu ayki Anesthesiology derlemesinde daha çok yaşlılardaki değişmiş farmakolojik cevaplar üzerinde durulmuş, biz de konuyu 2 yazı ile sizlere özetleyelim istedik…. Pek çok örnekte yaşlı hastalar ilaçlara daha duyarlıdır; bu derlemede geçen “duyarlı” sözcüğü de farmakokinetik veya farmakodinamik nedenle belirli bir ilaç dozuna karşı gelişen abartılı cevap anlamında kullanılmaktadır.

Yaşlanma Sırasında Normal Fizyolojik Fonksiyon:

İnsanlar yaşlandıkça genel olarak organ fonksiyonunda bir azalma meydana gelir, ancak bu azalmalar hem organ sistemleri arasında hem de kişiden kişiye büyük farklılıklar gösterir. Dahası, bu hastaların kardiyovasküler ve pulmoner sistemleri fonksiyon kaybettiği için anestezi ve cerrahi esnasındaki fizyolojik cevapları etkilenebilir. Nispeten sağlıklı yaşlı hastalar bu azalmış fonksiyonları strese girmedikçe göstermeyebilirler. Yani, normal aktivitelerde yeterli fonksiyon gösterseler de major cerrahi ve anestezi gibi orta-ağır stres halinde bu durumu tolere edemeyebilirler. Kronik hastalık veya kronik hastalığın akut alevlenmesi hastanın perioperatif strese verdiği cevabı daha da engelleyebilir.

Yaşlanmaya ve yaşla beraber gelişen hücresel hasara ilişkin pek çok teori (örneğin hücrelerin DNA replikasyonu yapamaması ve normal bölünememesi, serbest radikaller gibi reaktif metabolitlerden kendilerini koruyamamaları gibi) bulunmaktadır. Dahası, insanlar yaşlandıkça protein yapıları değişir ve bu da yaşla beraber gelişen fizyolojik değişiklerin pek çoğundan sorumludur. Örneğin, kan damarı genişleyebilirliği yaşlı hastalarda belirgin şekilde azalır ve bu endotelyal disfonksiyon ve artmış intimal kalınlıkla birleşince hem sistolik kan basıncının artmasına hem de sol ventrikül iş yükünün artmasına neden olacaktır. Miyokardiyal hipertrofi, artmış kollajen birikimi ile beraber bir sol ventrikül yaratır ki bu da kalp debisinin korunması için yeterli preload (önyüke) ihtiyaç duyulması anlamına gelir. Bu yaşlı hastaları sıvı yüklenmesine daha açık hale getirir. Dahası, körleşmiş barorefleksler geriatrik hastaların hipovolemiye karşı normal cevabı daha zor vermelerine ve ilaç tedavisi ile ortostatik hipotansiyona daha açık hale gelmelerine neden olur. Tüm bu değişimler beraber ele alındıklarında, yaşlı hastaları sıvı hareketleri ve kan kaybına daha duyarlı hale getirir.

Yaşlanmayla beraber solunum sistemi de belirgin değişiklikler gösterir: Zorlu ekspiryum hacmi azalır, fizyolojik şant ve kapanma hacmi artar. Bu solunum değişikleri perioperatif dönemde yaşlı hastaları atelektazi, pnömoni ve hipoksiye eğilimli kılar.

Yaşlı hastalar, genç olanlarla kıyaslandığında daha fazla yağ dokusu daha az kas dokusu ve azalmış oplam vücut sıvısına sahiptir. Renal fonksiyon zaman içinde azalır ve bu azalmış glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ve bozulmuş sekresyon olarak kendini gösterir. Glomerüler filtrasyon hızına dayanan kreatinin klirensi Cockroft–Gault formülüne göre hesaplanabilir.

GFR üzerindeki değişiklikler bireyden bireye geniş farklılıklar gösterir. Azalmış kas kitlesi nedeniyle, serum kreatinin seviyesi düşmüş GFR’ye rağmen normal sınırlarda kalabilir. Tüm bu faktörler ilaçların farmakokinetiğini etkiler. Buna ilave olarak, protein bağlanmasındaki değişiklikler serbest ilaç miktarını değiştirirler. Bu özellikle yüksek oranda proteine bağlanan ilaçlar için önemlidir.

Yaşlı hastalar postoperatif dönemde özellikle deliryum ve kognitif fonksiyonlarda azalmaya eğilimlidirler ve bu komplikasyonlar artmış mortalite ile ilişkilidir. Örneğin yaşlı hastalarda postoperatif kognitif disfonksiyon insidansı hastaneden çıkışta %41, çıkıştan 3 ay sonra %13 olarak bildirilmektedir. Preoperatif hafıza ile ilişkili şikayetler erken demansın bulguları olabilir ve buna uygun olarak değerlendirilmelidir. Her ne kadar bu ciddi komplikasyonların etiyolojisi bilinmese de, ilerleyen yaş, düşük sosyoekonomik seviye ve serebral inme hikayesinin olması gibi bir takım risk faktörleri bulunmaktadır. Bu risk faktörlerinin varlığı anestezisti aşırı ilaç maruziyeti ile istenmeyen sonuçlarla karşılaşma konusunda dikkatli olmaya itmektedir.

Farmakokinetik:

Yaşlanma işlemi perioperatif dönemde kullanılan pek çok ilacın hem farmakokinetiğini (“vücudun ilaca ne yaptığını” yani ilacın kan ve değişik dokulara dağılımı ve metabolizması) hem de farmakodinamiğini (ilacın vücuda ne yaptığını yani ilaç tarafından gerçekleştirilen farmakolojik istenen ve istenmeyen etkileri) değiştirir.

Genel bir kural olarak yaşlı hastalar ilaçlara daha hassastır çünkü hem verilen herhangi bir doz için farmakokinetik değişikliklere bağlı olarak ilaç plazma konsantrasyonu daha yüksektir, hem de verilen ilaca karşı hassasiyet artmıştır. Herhangi bir ilaç dozu için, plazma konsantrasyonu ve dağılım hacmi birbirleriyle ters orantılıdır. Yaşlandıkça toplam vücut suyu azalır ve yine yaşla birlikte diüretik kullanımı artar. Bu nedenle daha küçük dağılım hacmine sahip hidrofilik ilaçlarda herhangi verilen bir doz için daha yüksek plazma konsantrasyonları gözlenir. Bu sonuçta daha fazla farmakolojik etki oluşmasına neden olur. Örneğin morfinin yaşlılardaki dağılım hacmi gençlerin neredeyse yarısı kadardır. Ancak yine de ilaç etkisi önemli ölçüde etki yerindeki dağılım hacmine bağlıdır.

Diğer yandan vücut yağ oranının artışıyla yağda çözünen ilaçların dağılım hacmi artar. Bu durumda yağda çözünen ilaçların eliminasyonu gecikir. Buna en iyi örneklerden biri diazepamdır; diazepamın eliminasyon yarı ömrü yaşlılarda birkaç kat artar. Bu uzamış yarı ömür tek doz diazepam için sorun yaratmasa da, tekrarlayan dozlarda daha ciddi sorun yaratır.

Pek çok anestetik ilaç bir dereceye kadar proteine bağlanan ilaçlardır. Albümin yaşlılarda %20 kadar azalır, bu oran kötü beslenme ile daha da fazlalaşabilir. Propofol özellikle proteine bağlı bir ilaç olduğundan, orta derecede azalmış albümin düzeyleri bile propofol serbest ilaç miktarını önemli şekilde etkiler.

Hepatik Metabolizma:

Yaşlanma ile karaciğerin hem büyüklüğü, hem de kan akımı azalır. Karaciğer ağırlığı tüm erişkin yaşamı boyunca neredeyse sabit kalırken (yaklaşık tüm vücut ağırlığının %2.5’i), 50 yaşın üzerinde karaciğer ağırlığı giderek azalır ve 90 yaşında vücut ağırlığının %1.6’sını karşılar hale gelir. Benzer şekilde hepatik kan akımı giderek azalır (yılda %0.3-1.5 oranında) ve 25 ile 65 yaş arasında hepatik kan akımında yaklaşık %40 azalma meydana gelir.

Karaciğer ilaçları faz I ve II metabolizma yoluyla elimine eder. Faz I öncelikli olarak sitokrom P450 sistemi ile katalizlenir ve ilaç oksidasyonu, redüksiyonu ve hidrolizini içerir. Faz I aktivitesinin yaşla azalıp azalmadığı bilinmemektedir. Diğer faktörler (örneğin sigara içimi, sedanter yaşam, diyet) yaştan daha büyük bir etkiye sahiptirler. Yine de anestezistler yaşlı hastalarda faz I metabolizmasının azalma olasılığını göz önüne almalıdırlar. Faz II metabolizması asetilasyon ve konjugasyonu içermektedir. Pek çok çalışma bu fazın yaşlanmadan etkilenmediğini göstermektedir. Yüksek ekstraksiyon oranına sahip ilaçlar, karaciğerden geçerken bir anlamda “temizlenirken”, düşük ekstraksiyon oranına sahip ilaçlarda karaciğer geçişi sonrası konsantrasyonda azalma meydana gelmez. Yüksek ekstraksiyonlu ilaçlar kan akımına bağlıdır ve bu nedenle klirenslerinde “akım sınırlı” olmalarından bahsedilir. Düşük ekstraksiyon oranına sahip ilaçlarsa karaciğer büyüklüğü, total enzim kapasitesi gibi intrensek klirense bağlıdır ve bu nedenle “kapasite sınırlı” olarak adlandırılırlar. Her ne kadar konjugasyonlu ajanların intrensek klirensi yaştan etkilenmese de , yüksek ekstraksiyon oranına sahip ilaçların (örneğin ketamin, flumazenil, morfin, fentanil, sufentanil ve lidokain) eliminasyonu doğrudan karaciğer kan akımına bağlıdır. Yaşlı hastalarda bu ilaçların klirensi , karaciğer kan akımındaki azalmaya paralel şekilde %30-40 kadar azalır. Yaşlılarda total karaciğer büyüklüğündeki azalmaya bağlı olarak düşük ekstraksiyon oranı gösteren ilaçların intrensek klirensi azalır diye düşünülebilir; ancak bu ikisi arasında ilişki gösterilememiştir. Yine de azalmış albümin seviyeleri nedeniyle ilacın serbest kısmı artar ve bu da azalmış hepatik metabolizmanın etkilerini karşılar.

Böbreklerden Eliminasyon:

Yaşlandıkça, kısmen ilerleyen glomeruloskleroza bağlı olarak, böbrek fonksiyonları azalır. Glomerüller sayıca azaldıkça ve daha az fonksiyonel hale geldikçe, glomerüler filtrasyon hızı azalır. Bunun dışında yaşla beraber renal kan akımı azalır. Tüm bu sıralananlar 20 ila 90 yaşı arasında GFR’de %25-50 azalmaya neden olurlar. Bu nedenle yaşlılarda primer olarak böbrek yoluyla elenen ilaçların klirensinde azalma beklenir. Anestetik ilaçlarda dahil olmak üzere tüm ilaçlar bir miktar glomerüler filtrasyona uğrar. Yağda çözünen ilaçlar ( ki bunlar arasında pek çok anestetik ilaç ve adjuvan ilaçlar da bulunur) tubullerde tekrar geri emilirken, suda çözünen metabolitler salgılanır. Aktif metabolitler (örneğin morfin-6- glukoronit) ve bazı suda çözünen metabolitler (örneğin bazı kas gevşeticiler) eliminasyon için böbreğe bağımlıdır. Bu nedenle azalmış renal fonksiyon bu ilaçların atılımını etkileyebilir.

Farmakodinamik:

Bir ilacın etki büyüklüğü, etki bölgesindeki konsantrasyonu dışında hedef bölgedeki reseptör sayısına, sinyal transdüksiyonuna (reseptör stimülasyonuna cevap verme yeteneğine) ve normal fonksiyonların korunmasına yönelik homeostatik işlemlere dayanır. Farmakodinamik geriatrik nüfusta farmakokinetik kadar fazla çalışılmamıştır. İlaçlara hassasiyet yaşla artabilir veya azalabilir. Örneğin yaşlı hastalar farmakokinetik değişiklikler göz ardı edildiğinde bile, bezodiazepinlere daha fazla hassasiyet göstermektedirler. Bu hassasiyetin nedeni olarak GABA tip A reseptörlerinde yaşla meydana gelen değişiklikler suçlanmaktadır. Yine de yaşlı hastalar perioperatif dönemde kullanılan bazı ilaçlara daha fazla direnç gösterebilirler. Örneğin geriatrik nüfus adrenerjik agonist ve antagonistlere (örneğin isoproterenol veya propranolol) daha az hassastır. Yaşlılarda azalmış reseptör sayısı ve/veya affinitesi ile beraber hücresel cevapta değişikliklere sık rastlanır. Gecikmiş homeostatik işlemlerde anestetik ilaçlara karşı gelişen kardiyovasküler hassasiyetti açıklayabilir. Yani, anestetik ilaçlar (örneğin propofol) hipotansiyona neden olabilir ve gençlerde buna karşı gelişen artmış kalp hızı ve kontraktilite cevabı yaşlılarda gecikebilir.

Hiperkapnik Asidoz

Hiperkapnik asidoz (HKA), önce akciğer rezeksiyonları sonucu ortaya çıkan respiratuar problemlerin şiddetini belirtmek üzere “tolere edilebilir hiperkapni” tanımı ile literatüre girmişti. ALI ve ARDS çalışmalarında elde edilen verilerden sonra HKA artık “terapötik hiperkapni” kavramına dönüşmüş durumda. Anesthesiology’de çıkan bir editöryel makale konuya farklı boyutları ile değinmekte.

HKA’un pek çok etkisi ortaya konuldu. Bunların bir bölümü pozitif bir bölümü ise negatif etkiler. HKA’un doku hasarını azaltıcı etkilerinin yanı sıra doku oksijenasyonunu arttırıcı etkisi de klinik olarak gösterilmiş durumda. Bunu kalp debisini arttırma ve vazodilatasyonu indükleme yoluyla sağlamakta. Buna karşılık akut hiperkapninin bakteriyal infeksiyona bağlı akciğer hasarını kötüleştirdiği ve lipopolisakkaritlere bağlı akciğer hasarına da katkıda bulunduğu düşünülmekte. Gene akut hiperkapni kas fonksiyonunu da bozmakta, diyafragma kontraktilitesini azaltmakta . Bu istenmeyen etkiler hiperkapninin derecesi ve süresi ile doğru orantılı olarak ortaya çıkmakta.

Akut akciğer hasarı (acute lung injury, ALI)  ve akut respiratuar distres sendromu (ARDS) verilen büyük uğraşlara rağmen hala yüksek mortaliteye sahip klinik tablolar. Klinik çalışmalar “koruyucu ventilasyon stratejileri” uygulanan hastalarda sonucun daha olumlu olduğunu gösterdi. Koruyucu ventilasyon stratejilerinde amaç düşük tidal volüm ile ventilasyonu sağlayarak akciğerin gerilimini ve bunun yarattığı hasarı azaltmak olarak özetlenebilir. Bu stratejide bir yan etki olarak ortaya çıkan ve genellikle rahat tolere edilen hiperkapninin akciğerde oluşan hasarın modülasyonunda payı olmadığı, sekonder pasif bir fenomen olduğu düşünülmekteydi. Oysa çalışmalar indüklenen hiperkapnik asidozun (HKA) akciğer hasarında direkt koruyucu etkisi olabileceğine dair kanıtlar ortaya koydu. HKA’un koruyucu etkisi kısmen, hücresel immün fonksiyonlarda baskılanma, serbest radikal oluşumu ve oksidanlara bağlı doku hasarının azalması gibi antiinflamatuar etkilere  bağlı gibi görünmekte. Hatta hasarda anahtar rol oynayan tümör nekrotizan faktör-alfa (TNF-alfa), interlökin-1 (IL-1) ve IL-8 düzeyleri de HKA’a bağlı olarak azalmakta. Dolayısı ile ılımlı HKA’un, kritik hastalarda terapötik etkili olduğu açık.

Konu ile ilgili pek çok çalışma yapılmakta. Bunlardan birisinde E. coli pnömonisi oluşturulan sıçanlarda FiCO2=0.05 verilerek oluşturulan HKA’un, pnömoni sonrası artan peak hava yolu basınçlarını ve statik akciğer kompliyansını düşürdüğü gösterildi. Aynı çalışmada hayvanlara antibiyotik de verildiğinde HKA’un pnömoniye bağlı histolojik hasarın boyutunu belirgin şekilde azalttığı saptandı.

Nötrofiller enfeksiyona cevapta önemli bir komponent. HKA’nın endoktoksine bağlı akciğer hasarında nötrofil infiltrasyonunu ve nötrofillerin kemotaktik ve bakterisidal  etkilerini baskıladığı saptanmıştı. Dolayısı ile HKA’un akciğer hasarını azaltıcı etkisinin nötrofil inhibisyonuna da bağlı olduğu düşünülmüştü. Ancak yakın tarihli bir çalışma HKA’un akciğer hasarını nötrofillerden bağımsız olarak azalttığını da gösterdi. Bu çalışmalarda dikkate alınması gereken nokta HKA’un hasar başladıktan sonra uygulanması.

Çalışmaların düşündürdükleri:

Şu ana dek elde edilmiş sonuçlara göre HKA’u geleceğin terapötik ajanı olarak düşünürsek, bunu ALI hastalarında uygulamalı mıyız? Bu adıma geçmeden cevaplanması gereken birkaç soru var:

* HKA’u ılımlı bir hipoventilasyon ile mi oluşturalım, yoksa bazı çalışmalarda olduğu gibi CO2’yi inspiryum havasına ekleyerek mi sağlayalım? Bir hayvan çalışmasından elde edilen sonuçlara göre protektif ventilasyon stratejisi uygulandıktan sonra tidal volümü veya solunum frekansını HKA sağlamak için daha fazla azaltmak anlamsız; terapötik hiperkapninin antiinflamatuar etkilerini elde etmek için inspiratuar CO2’den yararlanmak daha iyi bir yol olabilir denmekte. Çünkü hipoventilasyon stratejisi nedeniyle az ventile olan alanların CO2’den yararlanması daha az olmakta; buna karşılık daha iyi bir ventilasyon sırasında CO2 inspire ettirildiğinde, CO2 akciğerde daha homojen dağılım gösterebilmekte.

* İkinci soru ise HKA’un protektif etkilerinin hiperkapniye mi yoksa asidoza mı bağlı olduğu. Protektif etki kısmen ksantin oksidaz inhibisyonuna bağlı gibi görünmekte ve asidoz tamponlandığında ortadan kalkmakta. Peki metabolik asidozun doku hasarı açısından benzeri etkileri var mı?

* Bir diğer soru HKA’un süresinin ne  kadar olması gerektiği. Sınırlı süre HKA iyi olmakla beraber, sürenin uzaması ters etkiler gösterebilir. Nitekim 2 günlük HKA’un bakteriyal kökenli akciğer hasarını bakteriyal yükü arttırarak kötüleştirdiği gösterildi.

Toparlayacak olursak eldeki verilere göre,  sınırlı süre için orta dereceli hiperkapni belirgin yan etkilere yol açmadan ALI’nin şiddetini azaltabilmekte. Ancak ortaya çıkan soruların cevaplanması için daha fazla çalışmaya gerek olduğu kesin.