İlk obezite yazısının ardından tartışma grubuna çok güzel yazılar ve yorumlar yollandı. Bu nedenle bu ikinci obezite yazısını obezite ve anestezi idaresine ayırmak yerine, her zaman rahat kaynak bulamadığımız bir konuya- obezitede ilaç dozlamasına ayırmaya, bu konuda yayınlanan güzel bir derlemeyi kaynak alarak- karar verdik.
Obezite tanımının en sık kullanılan metotlarından biri olan BMI (Vücut Kitle İndeksinden) kavramından bahsetmiştik. Yine sık kullanılan yollardan biri toplam vücut ağırlığının (TBW= Total Body Weight) ideal vücut ağırlığından (Ideal Body Weight = IBW) olan sapmasını yüzde olarak hesaplamaktır. Buna göre gerçek vücut ağırlığının, ideal vücut ağırlığının %120’sinin üstünde olması obez olarak tanımlanır. İdeal vücut ağırlığı antropometrik ölçümleri temel alır.
E rkekler için IBW hesaplama formülü= 49,9 kg + uzunluğun 152,4 cm üstünde olması halinde her santimetre başına 0,89 kg;
kadınlarda ise: 45,4 kg + uzunluğun 152,4 cm üstünde olması halinde her santimetre başına 0,89 kg olarak hesaplanır.
İdeal vücut ağırlığının hesaplanması özellikle farmakokinetik özellikler göz önüne alındığında önem kazanır. Çünkü obeziteye bağlı meydana gelen değişiklikler anestetik ilaçların dağılımını, bağlanmasını, eliminasyonunu değiştirir; eğer ilaç dozu hastanın gerçek ağırlığına göre verilirse ciddi istenmeyen yan etkilerle karşılaşılabilir. Oral olarak alınan ilaçların sistemik emilimi obeziteden pek etkilenmese de bazı yazarlar obez hastalarda gastrik boşalmanın geciktiğini bildirmektedirler.
Obezitenin farmakokinetiği etkilemesinin temel nedenleri:
Obezlerde hem yağ kütlesi hem de yağ olmayan kütle artar. Ancak yağ oranındaki artış diğerlerine göre (su ve yağ olmayan doku artışına göre) daha fazla miktardadır. Bu da anestetik ilaçların dağılımını etkiler.
-
Obezite nedeniyle total kan hacmi ve kardiyak debi artar ve plazma protein bağlanımı değişir. Bunun dışında rejyonel kan akımı değişiklikleri de gerçekleşir. Yağ dokusu kardiyak debinin %5’ini alırken, organ ve yağ dokusu olmayan kısım sırasıyla kalp debisinin %73 ve %22’sini paylaşırlar. Ancak yağ dokusundaki kan akımının zayıf kişilere oranla obezlerde azaldığı ve dahası obezitenin kendisinin kardiyak performansı azaltarak doku perfüzyonunda azalmaya neden olduğu gösterilmiştir.
-
Obezitenin plazma proteinlerine ilaç bağlanması üzerindeki etkisi henüz pek aydınlatılmamıştır. Bu konuda iki farklı yönde etki gözlenebilir.
-
Trigliseridler, lipoproteinler, kolesterol ve serbest yağ asitlerinin düzeyinin artışı bazı ilaçların proteine bağlanmalarını engelleyerek, onların serbest plazma konsantrasyonlarının artışına neden olabilir.
-
Diğer yandan alfa-1 asit glikoproteinin de içinde bulunduğu akut faz proteinlerinin artışı bazı ilaçların bağlanma derecesini arttırarak onların serbest plazma konsantrasyonlarını azaltır.
-
Son olarak obeziteye bağlı karaciğer ve böbrek değişiklikleri anestetik ilaçların emilimini değiştirir. Obez hastalarda karaciğerde yağlı dejenerasyonla başlayan ve bazı durumlarda karaciğer fibrozu ile sonuçlanan klinik tablo sıktır. Buna rağmen obezlerde ilaçların karaciğer klirensi genelde normal ve hatta artmıştır. Renal klirensde obezite de artar çünkü böbrek ağırlığı, renal kan akımı, glomerüler filtrasyon hızı artar. Obezite ile ilgili değişikliklerde zaman içinde glomerüler hasar ve kronik böbrek hastalığı ile sonuçlanabilir. Renal hasarı olan obez hastalarda standart formül kullanılarak kreatinin klirensi hesaplanması yanlış olabilir. Bu nedenle de böbrek yoluyla atılan ilaçların dozlanmasi için kreatinin klirens formülü kullanmak yerine ölçüm yoluyla saptanması gerekir.
Genel farmakokinetik kurallarına göre ilaç dozlanması yükleme dozu için dağılım hacmi, idame için klirens göz önüne alınarak yapılmalıdır. Eğer anestetik ajanın dağılım hacmindeki değişme onun sadece yağ içermeyen dokularda kaldığını gösteriyorsa, o zaman yükleme dozu IBW esas alınarak uygulanmalıdır. Buna karşın, eğer ilaç yağ içeren ve içermeyen dokularda eş miktarda dağılım gösteriyorsa, yükleme dozu TBW göz önüne alınarak yapılmalıdır. İdame içinse, doz genelde klirensin obez hastalarda obez olmayanlara kıyasla nasıl değiştiğine bakılarak ayarlanır. Eğer klirens obezlerde obez olmayanlara benzer veya azalmışsa, idame dozu için ideal vücut ağırlığı esas alınır. Eğer klirens obezite ile artmışsa, o zaman idame için TBW esastır. Obezite karaciğerde bazı ilaçların hepatik klirensini etkileyecek şekilde histolojik problemlere neden olsa da, obezlerde ilaçların metabolik klirensi normal veya artmıştır. Ancak diğer farmakodinamik faktörler (örneğin thiopental etkilerine karşı artmış hassasiyet veya atrakuryuma azalmış hassasiyet gibi) ilaç dozlarında değişime neden olabilir.
Tiopental sodyum ve propofol:
İlk klinik kullanıma girdiği 1934 tarihinden beri, tiopental sodyum intravenöz indüksiyon için en sık kullanılan ajanlardan biridir. Fiziko-kimyasal özellikleri (yağ/su ayrışma katsayısının 58/1 ila 63/1 arasında olması ve pH 7.4 iken %64’ünün iyonize halde olması) nedeniyle tiopental değişik doku bariyerlerini çok kolaylıkla ve hızla geçer- bu sayede de genel anestezi indüksiyonu için ultra-kısa etkili ve potensi yüksek bir ilaç haline gelir.
Tiopental ile indüksiyonun postoperatif dönemde kritik solunum sorunlarını yaklaşık 2 kat arttırdığı bildirilmiştir. Ancak fonksiyonel rezidüel kapasite veya genel anestezi indüksiyonu ile ilgili tiopental ve propofol arasında belirgin bir fark bildirilmemektedir. Diğer yüksek lipofilik ilaçlarda olduğu gibi, doku dağılımının değişmesi tiopentalin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini etkiler. Jung ve arkadaşları yaptıkları çalışmada obez hastalarda tiopentalin dağılım hacminin daha fazla olduğunu göstermişlerdir. Ancak total klirenslerde bir farka rastlanmamasına karşın, tiopentalin eliminasyon yarı zamanı obezlerde 27.8 saat bulunurken, obez olmayanlarda 6.8 saat bulunmuştur- bu fark da obeziteye bağlı artmış dağılım hacmine bağlanmaktadır. İlginçtir ki yine Jung ve arkadaşları obez hastaların obez olmayanlara kıyasla belirgin ölçüde az intravenöz tiopental ihtiyacı olduğunu göstermiştir (Obezlerde toplam vücut ağırlığı için 3.9 mg/kg, obez olmayanlarda 5.1 mg/kg). Benzer sonuçlar başka araştırmalarda da doğrulanmıştır.
Tiopental konsantrasyonlarını tahmin etmek için farmakokinetik bir model kullanan Wada ve ark. ise obezlerde toplam ilaç miktarının (mg cinsinden) daha fazla olmasına rağmen, vücut ağırlığına oranla obezlerin ihtiyaç duydukları dozun daha az olduğunu, bu nedenle de yağsız doku ağırlıkları göz önüne alınarak tiopental dozu hesaplanmasını önermişlerdir. Tiopentalin sürekli infüzyonu hakkında pek fazla çalışma bulunmamaktadır.
Propofol diğer sık kullanılan indüksiyon ilaçlarından biridir. Propofolün yüksek lipofilik özelliklere sahip olması kan-beyin bariyerini hızlı geçip santral sinir sistemine ulaşması ardından da inaktif doku depolarına -örneğin kas ve yağ dokusuna- dağılması, onun etkisinin çok hızlı başlamasına ve kısa süreli olmasına neden olur. Propofolün bu farmakokinetik özellikleri, onu total intravenöz anestezi için değerli bir ajan kılar. Juvin ve ark. morbid obezlerde propofol anestezisinden derlenmenin izofluran kullanımına yakın olduğunu ancak desflurana kıyasla daha geç olduğunu göstermişlerdir. Buna karşın, hedef kontrollü infüzyon sistemleri ile propofol infüzyonu hem kolaylaşmış hem de bu hasta grubunda daha güvenli hale gelmiştir. Sevin ve ark. 8 obez ve 10 normal kilolu hastada yaptıkları çalışmada propofolün hem dağılım hacminin, hem de klirensinin obezlerde arttığını; bunun sonucunda da propofol eliminasyon yarı zamanının obezlerde obez olmayanlara kıyasla farklılık göstermediğini- yani obezlerde propofol birikimi veya etki uzamasının görülmediğini göstermişlerdir.
Eldeki çalışmalara göre obez hastalarda propofol için genel anestezi indüksiyon ve idame dozu hesaplanırken, gerçek vücut ağırlığı kullanılmalıdır. Ancak propofolün yüksek dozlarında gerçekleşen kardiovasküler istenmeyen etkileri obezlerde açıklığa kavuşturulmamıştır.
Benzodiazepinler:
Benzodiazepinler yüksek oranda lipofilik ilaçlardır, bu nedenle obez hastalardaki yağ dokusu artışından etkilenecekleri düşünülebilir. Yapılan çalışmalar obezlerde dizapam, alprozolam, nitrazepam, lorazepam, ve midazolamın hem dağılım hacmi hem de eliminasyon yarı zamanında belirgin bir artış meydana geldiğini ve artışın ilacın yağda çözünürlüğü ve yağ dokusu içinde dağılımı ile doğru orantılı olduğunu göstermiştir.
Premedikasyon amacıyla sık kullanılan midazolamın tek dozu sonrası etki şiddeti ve süresi ilacın eliminasyon ve klirensinden çok yeniden dağılımına bağlıdır. Midazolam ile yapılan çalışmalarda obez hastalarda toplam dağılım hacminin 3 kat arttığı ve eliminasyon yarı zamanın uzadığı fakat toplam klirensin aynı kaldığı gösterilmiştir. Eliminasyon yarı zamanının uzaması da midazolamın biotransformasyonu için gereken karaciğer kapasitesindeki değişiklikten değil, dağılım hacminin artışından kaynaklanmaktadır. Bu verilere dayanarak tek doz intravenöz benzodiazepin kullanımında, hangi ilaç kullanılırsa kullanılsın, yağ dokusu birikimine bağlı dağılım hacmi arttığından, doz toplam vücut ağırlığıyla orantılı olarak arttırılmalıdır. Bunun tem tersine eğer sürekli bir infüzyon kullanılıyorsa, doz total vücut ağırlığından ziyade ideal vücut ağırlığına orantılanmalıdır; çünkü bu hastalarda obez olmayanlara kıyasla toplam klirens pek değişmemektedir.
Volatil anestezikler:
Obez hastalarda geçmişte, volatil ilaçların yağ dokusu içinde birikimleri nedeniyle yavaş derlenme gözlendiği bildirilmiştir. Ancak bu durumun yağ dokusuna giden kan akımının azalmış olması nedeniyle, gözlenen yavaş derlenmenin sadece yağ dokusu birikiminden değil santral sinir sistemindeki duyarlılık artışından kaynaklandığı düşünebilinir. Diğer yandan, 2-4 saatlik işlemler için obez ve obez olmayan hastaların derlenme süreleri birbirine yakındır.
Desfluran ve sevofluran gibi yeni anestetik ajanların daha düşük yağ çözünürlüğüne sahip olmaları onların obezlerde daha hızlı bir derlenme profili çizmesini sağlar.
Casati ve ark, obez hastalarla obez olmayan hastaları kıyasladığında alveolar ve inspiratuar sevofluran oranlarında pek değişme gözlenmezken, sevofluranın alveolden geri verilmesinin (wash-out eğrisi) obezlerde daha yavaş olduğunu bildirmiştir.
Nöromusküler Blokerler:
Nöromusküler blokerler polar ve hidrofilik ilaçlardır. Bu nedenle obezlerdeki fazladan yağ dokusu içine yayılımları sınırlıdır. Pek çok nöromusküler bloker ile çalışmalar yayınlanmış olsa da kısaca özetlenirse, toplam vücut ağırlığı esas alınarak nöromusküler bloker verildiğinde etki süreleri uzamaktadır. Bu nedenle obez hastalarda nöromusküler blokerler için TBW yerine IBW kullanılması önerilmektedir. Bu durumun tek istisnası süksinilkolindir; obezlerde psödokolinesteraz aktivitesinin artmış olması nedeniyle süksinilkolinin ideal vücut ağırlığı değil, toplam vücut ağırlığına dayalı dozlanması gerekir.
Opioidler:
Yeni sentetik opioidler (fentanil, sufentanil, remifentanil) yüksek lipofilik ajanlardır. Sufentanil ile yapılan çalışmalarda obez hastalarda dağılım hacminin ve eliminasyon yarı zamanının arttığı, buna karşılık klirensin obez olmayanlara benzer olduğu gösterilmiştir. Buna göre sufentanil yükleme dozu TBW esas alınarak yapılmalıdır, ancak sufentanilin bu hasta grubundaki yavaş eliminasyonu özellikle infüzyon ve idame dozlarında dikkatli titrasyonu gerektirmektedir. Obezitenin alfentanilin yarı zamanını uzattığı buna karşın fentanil farmakokinetiğinde belirgin bir değişmeye neden olmadığı gösterilmiştir. Bu kısıtlı çalışmalardan kesin sonuçlar çıkarmak mümkün olmasa da, çalışmalar fentanil, sufentanil ve alfentanil dozlarının gerçek ağırlıktan çok, yağsız ağırlık (IBW) göz önüne alınarak hesaplanmasını düşündürmektedir. Remifentanil, yeni kullanmaya başladığımız, en önemli özelliği kan ve doku esterazlarıncaca hızla parçalanması ile inaktif metabolitlerine dönüşmesi olan bir ilaçtır. Çalışmalar remifentanilin farmakokinetiğinin de TBW’den çok yağsız vücut ağırlığı ile ilişkili olduğunu göstermiştir, bu nedenle remifentanil dozu hesaplarken IBW göz önüne almak akılcı olacaktır.